本文選題：精神分裂癥　切入點：抗精神病藥物　出處：《上海交通大學(xué)》2012年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：精神分裂癥（OMIM編號181500）是一種常見的嚴重精神疾病，它具有80～85％的遺傳力。苯異唑衍生物利培酮被廣泛用作治療精神分裂癥及其他相關(guān)精神疾病的一線用藥。作為第二代抗精神病藥物中的一種，利培酮具有許多優(yōu)點，包括較低的錐體外系副反應(yīng)（EPS）發(fā)生率、較高可能的臨床改善、對陽性癥狀和陰性癥狀都有廣泛的療效、較低的復(fù)發(fā)率以及非常低的遲發(fā)性運動障礙風(fēng)險。但不論是治療療效還是不良副反應(yīng)，利培酮的治療反應(yīng)具有相當明顯的個體差異。那些參與藥物代謝與藥物動力學(xué)基因的遺傳多態(tài)性被認為是導(dǎo)致這種藥物反應(yīng)多樣性的原因。藥物基因組學(xué)即是研究遺傳多態(tài)性是否以及如何影響藥物反應(yīng)的科學(xué)。然而，前人的藥物基因組學(xué)研究僅僅能解釋小部分的利培酮藥物反應(yīng)多樣性。 在本論文的第一部分，筆者在130名中國漢族精神分裂癥住院病人中檢驗利培酮八周單藥治療的臨床療效與5-羥色胺受體7基因（HTR7）、組胺受體3基因（HRH3）和組胺受體4基因（HRH4）之間的關(guān)系。以簡明精神病量表和陽性與陰性癥狀量表的打分改變表征利培酮的治療療效，然后利用卡方分析、單倍型分析、方差分析（ANOVA）和受試者工作特征曲線（ROC）分析等統(tǒng)計學(xué)分析方法來評估遺傳因素對利培酮療效的影響。結(jié)果表明HTR7基因多態(tài)性與利培酮療效之間不存在顯著關(guān)聯(lián)，而HRH3基因的兩個標簽SNP都與利培酮療效顯著地關(guān)聯(lián)，同時HRH4基因也被檢測到與利培酮療效顯著關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果首次提供HRH3基因和HRH4基因可能作為預(yù)測利培酮療效分子標記的證據(jù)，并提示組胺受體基因與精神分裂癥治療之間的新的病理學(xué)聯(lián)系。 原發(fā)性高血壓（OMIM編號145500）是高血壓的最常見形式，影響大約95％的高血壓病人。高血壓是中風(fēng)、心肌梗塞、心衰竭、主動脈瘤、外周動脈疾病等的主要風(fēng)險因子，也會導(dǎo)致慢性腎臟疾病。自主神經(jīng)系統(tǒng)被認為在高血壓的發(fā)病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，雖然詳細的病理學(xué)仍不清楚。許多信號通路被公認影響到高血壓，包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)、兒茶酚胺-腎上腺素系統(tǒng)、PYY-神經(jīng)肽Y系統(tǒng)以及嗜鉻粒蛋白A-兒茶酚抑素系統(tǒng)。 在本論文的第二部分，筆者首先研究神經(jīng)肽Y受體2基因（NPY2R）存在哪些自然發(fā)生的遺傳多態(tài)性以及這些多態(tài)性位點是否通過分子生物學(xué)功能而發(fā)揮病理生理學(xué)功效。通過系統(tǒng)性的掃描NPY2R基因，高頻多態(tài)性位點主要發(fā)現(xiàn)位于啟動子區(qū)，，特別是其中的三個啟動子SNP可以改變所在基因的基因表達活性。通過與相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子的cDNA或siRNA的共轉(zhuǎn)染，筆者發(fā)現(xiàn)這三個啟動子SNP中每一個都會改變一個轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點。這些結(jié)果表明NPY2R基因啟動子區(qū)的高頻多態(tài)性位點是功能性位點，它們可能因此在人群中影響心血管疾病和代謝疾病的致病風(fēng)險。 然后筆者深入研究了之前發(fā)現(xiàn)在人群中與血漿兒茶酚抑素濃度高度連鎖的ATP6V0A1基因多態(tài)性位點的分子生物學(xué)功能。利用熒光素酶報告系統(tǒng)和體外轉(zhuǎn)錄/翻譯系統(tǒng)，3’-UTR區(qū)的多態(tài)性位點T+3246C被發(fā)現(xiàn)會影響所在基因的表達。通過與microRNAhsa-miR-637前體或特異的抑制劑共轉(zhuǎn)染，表明該位點對基因表達的影響是由于改變了microRNA的結(jié)合�？紤]到ATP6V0A1基因在液泡H+-ATPase中的關(guān)鍵作用，可以預(yù)計其基因表達的改變會影響細胞液泡的pH值。正如該預(yù)測，利用CHGA/EGFP嵌合體熒光值來監(jiān)測pH值發(fā)現(xiàn)表達不同等位基因ATP6V0A1基因的細胞具有不同的嗜鉻顆粒pH值。使用巴佛洛霉素A1來提升液泡pH會降低PC12細胞中嗜鉻粒蛋白A前體與其片段產(chǎn)物的濃度比，雖然片段產(chǎn)物的組成成分沒有定性的改變（利用蛋白質(zhì)免疫印跡和基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜（MALDI-TOF））。利用CHGA/EAP嵌合體還發(fā)現(xiàn)巴佛洛霉素A1的處理也會抑制細胞的調(diào)控性胞吐分泌。這些結(jié)果引出了循環(huán)系統(tǒng)自主神經(jīng)控制中的新的mRNA翻譯水平的分子調(diào)控機制，并為高血壓等心血管疾病的病因?qū)W和病理學(xué)提供新的研究方向。
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【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R749.3

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前4條

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本文編號：1640474