本文選題：條件性位置偏愛　切入點(diǎn)：戒斷癥狀　出處：《蘇州大學(xué)》2013年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景 在醫(yī)學(xué)上,藥物濫用被視為一種頑固的復(fù)發(fā)性的腦病,腦對成癮性藥物的反應(yīng)包括神經(jīng)元的適應(yīng)性改變和突觸的可塑性改變。這種改變是由于成癮性藥物作用于腦內(nèi)獎賞通路的伏隔核、前額葉皮層、海馬、杏仁核等腦區(qū)引起CREB、ERK、FosB等轉(zhuǎn)錄因子的激活進(jìn)而調(diào)節(jié)參與突觸重構(gòu)的基因轉(zhuǎn)錄而形成的。條件性位置偏愛(CPP)是研究藥物濫用常用的動物模型,此模型可在動物身上形成與人類藥物依賴者相似的精神依賴,而長期給予嗎啡的動物在用納絡(luò)酮激發(fā)后可出現(xiàn)與人類藥物依賴者相似的軀體依賴。MP-10是一種新型的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑,對于主要分布于紋狀體中等棘突神經(jīng)元(MSN)細(xì)胞和EDE10A亞型具有極強(qiáng)的選擇性,可通過抑制由PDE10A介導(dǎo)的水解cAMP、cGMP過程,從而影響細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。紋狀體是腦內(nèi)與戒斷癥狀相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元的主要投射靶區(qū),同時腹側(cè)紋狀體是介導(dǎo)藥物成癮作用的核心腦區(qū),而且紋狀體中的MSN細(xì)胞約占90%-97%,因此MP-10給藥后會通過影響紋狀體MSN細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程而影響紋狀體參與的生理功能。 目的 觀察MP-10對嗎啡誘導(dǎo)的CPP的形成、表達(dá)、消退、復(fù)燃的影響及對納絡(luò)酮激發(fā)的嗎啡戒斷癥狀的影響,通過觀察各實(shí)驗(yàn)組腦內(nèi)獎賞通路各腦區(qū)(伏隔核、尾狀殼核、前額葉皮層、杏仁核、海馬)pCREB、pERK、AFosB進(jìn)一步探討其機(jī)制。 方法 條件性位置偏愛實(shí)驗(yàn)中先將動物隨機(jī)分為鹽水對照組、嗎啡模型組、MP-10/1.25mg/kg加嗎啡組、MP-10/2.5mg/kg加嗎啡組、MP-10/5.0mg/kg加嗎啡組及MP-10/10.0mg/kg加嗎啡組。觀察MP-10各劑量對嗎啡誘導(dǎo)的CPP形成的影響。另取動物分為鹽水對照組、嗎啡模型組、MP-10/2.5mg/kg組、MP-10/5.0mg/kg組以及MP-10/10.0mg/kg組,觀察MP-10各劑量單獨(dú)給藥時否會引起CPP。在確定MP-10給藥2.5mg/kg能有效抑制CPP形成并且單獨(dú)給藥不會形成偏愛后,觀察該劑量對自發(fā)活動的影響,以及是否抑制CPP表達(dá)、是否加速CPP消退以及是否能抑制嗎啡誘導(dǎo)的CPP復(fù)燃。另外在MP-10單獨(dú)給藥及與嗎啡同時給藥的實(shí)驗(yàn)中每天稱量食水重量,觀察MP-10對動物攝食攝水量的影響。 以皮下遞增劑量注射嗎啡建立嗎啡依賴模型。6d內(nèi)注射劑量依次為10、20、40.60、80、100mg/kg,在第7天上午末次注射嗎啡后4-6h,大鼠腹腔注射納絡(luò)酮(2mg/kg), MP-10給藥組分別在納洛酮激發(fā)戒斷前30min經(jīng)皮下注射不同劑量的MP-10,觀察各組30min內(nèi)各項戒斷反應(yīng)的強(qiáng)度并評分。 條件性位置偏愛形成實(shí)驗(yàn)后,動物行左心室灌注,取腦做恒溫冷凍切片,依據(jù)第五版的Paxinos and Watson (2004)大鼠腦圖譜選取不同腦區(qū)切片：前扣帶回皮質(zhì)(距前囟+2.16)、尾狀殼核(距前囟+1.56)、伏隔核(距前囟+1.56)、杏仁核(距前囟-2.16)。將切片分別加pCREB、△FosB抗體孵育染色后用激光共聚焦顯微鏡拍照、計數(shù)。 條件性位置偏愛形成實(shí)驗(yàn)后,將動物麻醉并快速斷頭取腦,取出尾狀殼核、伏隔核、海馬、前額葉皮層等部位,加入裂解液,提取總蛋白質(zhì),將總蛋白用SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳分離,半干法轉(zhuǎn)膜、封閉后先后加入pERK及總ERK抗體孵育、顯色并拍照后采用圖像分析系統(tǒng)檢測條帶,計算蛋白的相對表達(dá)量。 結(jié)果 MP-10以2.5mg/kg皮下給藥時不會引起CPP。但可顯著抑制嗎啡誘導(dǎo)的CPP的形成,但不抑制已形成CPP的表達(dá)�？杉铀賳岱日T導(dǎo)的CPP的消退。MP-10給藥0.5mg/kg與1.0mg/kg時可以明顯降低納絡(luò)酮激發(fā)的嗎啡戒斷癥狀并伴隨明顯的鎮(zhèn)靜現(xiàn)象。 MP-10以2.5mg/kg單獨(dú)給藥沒有引起背內(nèi)側(cè)紋狀體、伏隔核殼部、前扣帶回皮層及杏仁核基底外側(cè)核部的pCREB含量上升,但抑制了嗎啡給藥引起的這些腦區(qū)的pCREB升高。 MP-10以2.5mg/kg單獨(dú)給藥引起背內(nèi)側(cè)紋狀體、伏隔核殼部及前扣帶回皮層的.△Fos表達(dá)升高,但在與嗎啡同時給藥時則抑制了嗎啡給藥引起的伏隔核殼部、前扣帶回皮層及杏仁核基底外側(cè)核這些腦區(qū)的△FosB升高。 MP-10以2.5mg/kg單獨(dú)給藥只引起伏隔核及海馬的pERK輕微激活,但可顯著抑制嗎啡給藥引起前額葉皮層、伏隔核及海馬pERK的激活。 結(jié)論 MP-10給藥2.5mg/kg通過抑制嗎啡給藥引起的背內(nèi)側(cè)紋狀體、伏隔核殼部、前扣帶回皮層及杏仁核外側(cè)基底核部pCREB、△FosB的激活以及前額葉皮層、伏隔核和海馬pERK的激活而抑制嗎啡誘導(dǎo)的條件性位置偏愛。MP-10給藥0.5mg/kg與1.0mg/kg時可以明顯降低納絡(luò)酮激發(fā)的嗎啡戒斷癥狀并伴隨明顯的鎮(zhèn)靜現(xiàn)象。
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【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R749.61

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1599845