本文選題：抑郁癥　切入點：前額葉　出處：《青島大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：抑郁癥(Depression)是一種危害人類身心健康常見、慢性易復(fù)發(fā)的情感性精神障礙(Affective disorder)。抑郁癥發(fā)作的典型癥狀包括:長久的持續(xù)的情緒低落、精神萎靡、快感缺失、認知功能障礙、睡眠紊亂、回避社交場合和社交活動等,且常并發(fā)其它神經(jīng)性疾病和慢性生理疾病,比如焦慮、帕金森氏癥、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、心血管疾病等。抑郁癥產(chǎn)生原因比較復(fù)雜,社會學(xué)因素、生物學(xué)因素、心理學(xué)因素等都將不同程度的影響抑郁癥的發(fā)作、進程、治療及預(yù)后。其發(fā)病的危險因素主要有性別、年齡、種族、婚姻、社會經(jīng)濟狀況和文化程度、遺傳、生活事件和應(yīng)激等。抑郁癥病因尚不明確,因此抑郁癥的發(fā)病機制也存在著多種病理生理假說。但是目前主要圍繞單胺類遞質(zhì)分泌減少及其突觸傳遞效能減弱,下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能失調(diào),應(yīng)激環(huán)境與遺傳因素相互作用,抑制和興奮性突觸傳遞和突觸可塑性異常,以及大腦皮層和邊緣系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)功能環(huán)路異常等理論探討抑郁癥的病因機制。針對復(fù)雜的致病機制,目前抑郁癥的治療方法主要包括:(1)抗抑郁藥物(Antidepressant drugs):三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs),單胺氧化酶抑制劑(MAOI),選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI),選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素重攝取抑制劑(Selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors,SNRI)。(2)心理治療(Psychotherapy):目前采取心理治療常見的方式是認知行為療法。(3)電痙攣療法:患者全身麻醉的情況下,通過兩個電極(通常位于患者的兩顳)短期使電流脈沖穿過抑郁患者大腦,為此引發(fā)一次全身性的痙攣。(4)快速抗抑郁藥物。目前關(guān)于應(yīng)激環(huán)境與遺傳因素相互作用導(dǎo)致大腦皮層和邊緣系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)功能異常誘發(fā)抑郁癥發(fā)作的理論得到廣泛認可。神經(jīng)解剖學(xué)研究表明抑郁癥患者與調(diào)節(jié)情緒,獎勵和執(zhí)行功能相關(guān)的腦區(qū)及環(huán)路發(fā)生功能結(jié)構(gòu)異常。這些高度互連的“邊緣”區(qū)域不正常化被認為與抑郁癥和抗抑郁作用有關(guān)。大量尸檢和神經(jīng)影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者存在灰質(zhì)體積減少和前額葉皮層及海馬的神經(jīng)膠質(zhì)密度的降低,而這些腦區(qū)被認為介導(dǎo)抑郁癥的認知方面,如無價值感和內(nèi)疚情緒。前額葉皮層與認知處理、學(xué)習(xí)記憶及情緒處理相關(guān)的腦區(qū)存在著廣泛的投射與連接,眾多的研究者開始注意到前額葉皮層在情感認知及處理的過程中發(fā)揮著重要的作用。Micro RNAs(mi RNAs)是一類新近發(fā)現(xiàn)的約有22個核苷酸構(gòu)成的內(nèi)源性非編碼小RNA,常在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達。作為表觀遺傳學(xué)調(diào)控的重要部分,最近研究表明,大量mi RNAs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同腦區(qū)特異性的表達或富集,而抑郁癥患者相關(guān)腦區(qū)的高級神經(jīng)功能出現(xiàn)紊亂,并且這種功能的失調(diào)隨后導(dǎo)致腦區(qū)中mi RNAs表達量發(fā)生變化。mi RNAs可通過調(diào)控神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性及神經(jīng)影響因子等生理過程參與抑郁癥的病理生理學(xué)過程。本課題探究特定腦區(qū)前額葉皮層mi RNAs表達譜及轉(zhuǎn)錄組水平在抑郁癥病理生理學(xué)中發(fā)生的變化,構(gòu)建微妙、復(fù)雜和相互關(guān)聯(lián)的基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫,通過建立慢性不可預(yù)知(Chronic unpredicted mild stress,CUMS)抑郁行為模型,運用二代測序、生物信息學(xué)分析、q RT-PCR、蛋白質(zhì)免疫印跡、雙熒光素酶報告和抑郁行為學(xué)檢測等方法,從分子-突觸-細胞-組織多維度進行研究。為揭示前額葉皮層在應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)病中的分子及表觀遺傳機制,我們首先利用高通量測序技術(shù)檢測了慢性應(yīng)激抑郁樣行為小鼠前額葉中轉(zhuǎn)錄組和mi RNAs表達譜的變化。通過生物信息學(xué)分析及后續(xù)實驗驗證得到以下結(jié)果:1)經(jīng)過慢性不可預(yù)知溫和刺激(Chronic unpredicted wild stress,CUMS)處理小鼠三周后,行為學(xué)結(jié)果顯示與對照組相比,抑郁樣行為組小鼠糖水偏好值,M臂中停留時間與總臂中停留時間的比率顯著降低(P0.05),而強迫游泳中不動時間明顯增加(P0.01)。2)小鼠前額葉m RNA高通量測序結(jié)果表明:CUMS誘導(dǎo)的抑郁樣行為中40 m RNA顯著下調(diào)(Slc6a11、Hap1、Gad1、Gad2、Gng4、Slc32a1、Doc2g、Slc32a1、Magel2、Prkcd、Ngfr、Dusp1、Th、Itih3、Cacna2d2、Arc、Mbp、Peg10、Fos等),10個m RNA顯著上調(diào)(Hba-a2、Beta-s、Hba-a1、Hbb-b1、Nr1d1、Flot2等);3)差異表達基因信號通路富集分析顯示GABA能通路,多巴胺能,突觸小泡循環(huán),安非他明/嗎啡成癮,神經(jīng)營養(yǎng)因子信號,MAPK信號及趨化因子-細胞因子受體信號傳導(dǎo)等參與了慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁病理生理學(xué)過程。4)小RNA高通量測序分析表明,18個mi RNA(mi R-148b-5p、mi R-879-5p、mi R-144-3p、mi R-540-5p、mi R-582-5p、mi R-15b-5p等)在抑郁樣行為組表達量顯著升高。4個顯著降低的mi RNA是mi R-384-5p、mi R-1264-3p、mi R-217-5p、mi R-490-5p。此外檢測到7個新型mi RNA(novel-mir-46、novel-mir-214、novel-mir-213、novel-mir-10、novel-mir-39、novel-mir-128、novel-mir-54)。其中novel-mir-46的表達量在抑郁樣行為組中明顯高于對照組,novel-mir-214和novel-mir-213僅在抑郁樣行為組中表達,而novel-mir-10、novel-mir-39、novel-mir-128及novel-mir-54僅在對照組中表達。5)通過三個靶基因預(yù)測數(shù)據(jù)庫(Targetscan、RNA22和mi RDB)對差異表達的mi RNA進行靶基因預(yù)測,選擇同被2個以上(包括兩個數(shù)據(jù)庫)數(shù)據(jù)庫預(yù)測的靶基因,進一步與已經(jīng)構(gòu)建的差異基因進行重疊,繪制了抑郁樣行為小鼠前額葉mi RNA/m RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖。6)為了進一步驗證RNA測序數(shù)據(jù)的準確性,我們選擇了5個m RNA,其中包括兩個顯著升高的m RNA(Hbb-b1和Nr1d1),3個顯著下降的m RNA(Gad1、Mbp和Slc6a11)及4個上升的mi RNA(mi R-879-5p、mi R-582-5p、mi R-144-3p、mi R-15b-5p)在對照(n=8)和抑郁樣行為小鼠(n=8)前額葉進行q RT-PCR定量分析。這些差異表達的基因或mi RNA的q RT-PCR定量結(jié)果與RNA測序分析得到一致結(jié)果(P值均小于0.05),進一步證實了測序數(shù)據(jù)。前期本課題組徐愛萍等研究發(fā)現(xiàn)GABA能神經(jīng)元釋放遞質(zhì)能力降低,軸突支配輸出能力受到損害。這表明CUMS誘導(dǎo)的抑郁癥前額葉皮層的GABA能神經(jīng)元功能發(fā)生病理性變化。并且第一部分高通量測序也表明差異表達的基因或mi RNAs富集到GABA能神經(jīng)元通路。為進一步揭示GABA能神經(jīng)元在CUMS誘導(dǎo)抑郁樣行為中特異性損傷的分子及表觀遺傳機制,我們從GABA的合成,釋放和重攝取的三個過程解析。利用q RT-PCR,蛋白免疫印跡,雙熒光素酶報告等實驗方法探究GABA能神經(jīng)元功能損害的分子及表觀遺傳機制。實驗結(jié)果如下:1)我們通過定量GABA合成(GAD67)、轉(zhuǎn)運(VGAT)和重攝取(GAT-3)蛋白發(fā)現(xiàn),與對照組(n=8)相比,抑郁樣行為組小鼠(n=8)前額葉組織中GAD-67,VGAT和GAT-3蛋白表水平顯著降低(P值均0.05)2)高通量測序定量GABA合成(GAD67)、轉(zhuǎn)運(VGAT)和重攝取(GAT-3)m RNA的表達水平,CUMS誘導(dǎo)的抑郁樣小鼠(n=2)前額葉皮層中GAD1,VGAT和GAT-3顯著低于對照小鼠(n=2)。采用q RT-PCR擴大樣本進一步驗證這些mi RNAs表達量。相比于對照組(n=8)來自CUMS誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠(n=8)的前額皮質(zhì)中的GAD-67,VGAT和GAT-3的基因表達水平顯著降低(P值均小于0.05)。3)生物信息學(xué)分析表明GAD67 3'UTR兩個區(qū)域(769-775、902-908),VGAT 3'UTR的一個區(qū)域(622-628)和GAT-3 3'UTR的兩個區(qū)域(272-278、1393-1399)與mi RNA-144-3p結(jié)合。mi RNA-15b-5p預(yù)測結(jié)合GAT-3 3'UTR的1740-1747區(qū)域。VGAT 3'UTR的一個區(qū)域(608-614)是mi RNA-582-5p的結(jié)合部位。mi RNA-879-5p預(yù)測結(jié)合GAT-3 3'UTR的486-492。4)q RT-PCR結(jié)果表明與GABA合成、轉(zhuǎn)運和重攝取相關(guān)的mi R-15b-5p、mi RNA-879-5p、mi RNA-144-3p和mi RNA-582-5p在抑郁前額葉皮層組織中表達量顯著增加。5)q RT-PCR定量結(jié)果表明GABA合成、轉(zhuǎn)運和重吸收相關(guān)的m RNA和mi RNA之間存在負性相關(guān)。6)體外雙熒光素酶報告顯示mi R-15b-5p和mi RNA-879-5p直接負調(diào)控GTA-3,VGAT被mi RNA-144-3p和mi RNA-582-5p負調(diào)控,GAD1被mi RNA-144-3p直接負調(diào)控。本課題研究表明GABA合成、轉(zhuǎn)運和重攝取的功能障礙與慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥相關(guān)。應(yīng)激誘導(dǎo)的GABA能神經(jīng)元的亞細胞區(qū)室之間的不相容以及GABA能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元之間的不協(xié)調(diào)導(dǎo)致在內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)中的不平衡的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),其可能是抑郁癥發(fā)作的病理基礎(chǔ)。同時支持了慢性應(yīng)激,表觀遺傳,基因/蛋白質(zhì)表達,神經(jīng)元萎縮導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病假說。未來的研究,我們需要將關(guān)于GABA能神經(jīng)元紊亂的mi RNA/m RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在機體層面作因果關(guān)系的研究。需要解決以下問題:mi RNA表達量的變化能否調(diào)控機體的抑郁樣行為學(xué)表型;改變mi RNA的表達量能否通過改變靶基因表達或者活性,起到減緩抑郁狀態(tài)的藥效。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.4

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 冀鵬,邵黎;吸煙可導(dǎo)致抑郁癥患者免疫系統(tǒng)功能降低[J];生理科學(xué)進展;2000年02期

2 李曦,李艷紅,陳曉蘭;30例抑郁癥患者的P_(300)電位研究[J];健康心理學(xué)雜志;2000年03期

3 艾麗,秦曉霞;抑郁癥與自殺問題[J];中國鄉(xiāng)村醫(yī)生;2000年03期

4 盧勝利;光量子氧透射治療抑郁癥的對照研究[J];現(xiàn)代康復(fù);2000年06期

5 孔淑華;青春期抑郁癥的防治效果分析[J];中國校醫(yī);2000年06期

6 萬艷瓊,謝斌,鄭瞻培;抑郁癥患者1年內(nèi)再次住院的相關(guān)因素分析[J];上海精神醫(yī)學(xué);2000年03期

7 趙慶蓮,李蓮芳,王立偉,諸索宇;血管性因素在抑郁癥發(fā)病中的作用[J];上海精神醫(yī)學(xué);2000年03期

8 閆立新,韋好儒,陳林慶;以反復(fù)呃逆為首發(fā)癥狀的抑郁癥一例[J];中華精神科雜志;2001年01期

9 郁繆宇;抑郁癥的神經(jīng)營養(yǎng)機制[J];國外醫(yī)學(xué).精神病學(xué)分冊;2001年04期

10 李銀霞,張淑蘭,林桂梅;抑郁癥患者的心理問題及康復(fù)指導(dǎo)[J];現(xiàn)代康復(fù);2001年11期

相關(guān)會議論文 前10條

1 趙海京;李躍華;楊慧敏;肖爽;;抑郁癥相關(guān)因素的歸因分析[A];中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會養(yǎng)生學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員會議暨第七次學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2011年

2 范振國;;青少年抑郁癥的咨詢與分析[A];中國心理衛(wèi)生協(xié)會青少年心理衛(wèi)生專業(yè)委員會第八屆全國學(xué)術(shù)會議論文集[C];2002年

3 周東豐;孫學(xué)禮;張心保;趙貴芳;馬崔;許毅;歐紅霞;李惠春;李斌彬;;噻奈普汀與氟西汀治療抑郁癥療效與安全性的多中心開放研究[A];中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會精神神經(jīng)專業(yè)委員會成立大會暨第一屆學(xué)術(shù)會議論文集[C];2004年

4 鄒春玲;;96例老年住院榮軍抑郁癥調(diào)查[A];中國民政康復(fù)醫(yī)學(xué)第四屆學(xué)術(shù)會議論文集[C];1993年

5 魏道敏;汪厚根;;抑郁癥與自殺關(guān)系的探討[A];湖北省民政康復(fù)醫(yī)學(xué)會第六屆學(xué)術(shù)會議論文集[C];1998年

6 耿峰;李曉駟;鄭東旭;周曉琴;謝雯;季益富;夏海濤;;抑郁癥患者早年分離經(jīng)歷調(diào)查研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十次全國精神醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2012年

7 周翠粉;王世偉;;青少年抑郁癥的誘發(fā)因素及防治[A];精神科護理風(fēng)險管理培訓(xùn)班及學(xué)術(shù)交流會論文集[C];2012年

8 王培;;就診于口腔科的抑郁癥12例臨床分析[A];中華口腔醫(yī)學(xué)會全科口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會第一次學(xué)術(shù)年會會議論文集[C];2009年

9 芮曉東;;老年人首發(fā)抑郁癥頭顱影像學(xué)分析[A];中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2010年

10 ;關(guān)于建立抑郁癥科學(xué)防治體系的幾點建議[A];2010中國科協(xié)科技工作者建議匯編[C];2010年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 本報記者 張新德;知識分子高發(fā)抑郁癥[N];長春日報;2005年

2 彭懷仁;歸屬感與抑郁癥[N];光明日報;2000年

3 本報記者 羅序文 實習(xí)生 周新宇;不可忽視的抑郁癥[N];湖北日報;2005年

4 本報記者 非爾;抑郁癥“盯上”白領(lǐng)麗人[N];華夏時報;2004年

5 綠水;抑郁癥與全身疾病[N];衛(wèi)生與生活報;2003年

6 呂斌;關(guān)注男性抑郁癥[N];中國醫(yī)藥報;2005年

7 廣東 廖祖笙;給抑郁癥患者真正的出路[N];中國信息報;2005年

8 陳福新;抑郁癥青睞5種人[N];中國中醫(yī)藥報;2005年

9 劉共;話語太多可能是抑郁癥[N];大眾衛(wèi)生報;2007年

10 唐艷英;更年期情緒低落警惕抑郁癥[N];大眾衛(wèi)生報;2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 劉志芬;抑郁癥外周血特異lncRNAs的篩選與驗證[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

2 米國琳;HTR3A基因多態(tài)性與抑郁癥及其臨床表型的關(guān)聯(lián)研究[D];山東大學(xué);2015年

3 趙約翰;銀杏葉提取物EGb761改善脂多糖誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為及其機制研究[D];山東大學(xué);2015年

4 鐘靜玫;替普瑞酮抵抗環(huán)境應(yīng)激所致抑郁的作用機制研究[D];昆明理工大學(xué);2015年

5 曲姍姍;電針印堂、百會治療輕中度原發(fā)性抑郁癥的臨床觀察及Rs-fMRI研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 王凱明;抑郁癥腦電信號的非線性研究與診斷模型構(gòu)建[D];北京工業(yè)大學(xué);2015年

7 魏強;抑郁癥電抽搐治療的靜息態(tài)功能磁共振成像研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

8 陳玉明;抑郁癥患者的負性認知偏向[D];湖南師范大學(xué);2015年

9 劉佳佳;KIBRA基因多態(tài)性、社會心理因素及端粒在抑郁癥中的研究[D];山東大學(xué);2015年

10 張永東;銀杏葉提取物EGb761抑制NF-κB-IL-6信號通路緩解長期避光誘發(fā)的小鼠抑郁樣行為[D];山東大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王翠;媒介真實與現(xiàn)實世界的背離：國內(nèi)報紙抑郁癥患者形象再現(xiàn)研究[D];安徽大學(xué);2010年

2 馬洋洋;抑郁癥的中西醫(yī)研究進展[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2011年

3 隋麗娜;哈爾濱地區(qū)抑郁癥患者就診行為的社會心理因素分析[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2012年

4 劉歡歡;首發(fā)青少年抑郁癥患者靜息態(tài)功能磁共振的研究[D];鄭州大學(xué);2015年

5 王閃閃;抑郁癥患者發(fā)病進程中神經(jīng)機制的探索[D];西南大學(xué);2015年

6 劉瑞凌;高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥患者的臨床研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張潔;巴戟天寡糖膠囊治療抑郁癥的臨床研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

8 郭冰心;抑郁癥患者對情緒面孔的定向遺忘效應(yīng)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

9 楊歡;柴胡加龍骨牡蠣湯治療氣郁化火型抑郁癥療效觀察及其對HPA軸的影響[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué)(原名：甘肅中醫(yī)學(xué)院);2015年

10 鄭郭Z，

本文編號：1594146