本文關(guān)鍵詞：五羥色胺1A、2A受體基因的多態(tài)性和利培酮治療精神分裂癥療效的關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：精神分裂癥是一種常見的精神疾病,目前病因未明。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,精神分裂癥是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果[1]。分子神經(jīng)病理學(xué),神經(jīng)生理學(xué),腦成像和精神藥理學(xué)的研究結(jié)果都提示了精神分裂癥可能是一種伴隨著許多生化特征異常的神經(jīng)發(fā)育性疾病,包括多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸和氨基丁酸等系統(tǒng)的異常。 病因的多樣和復(fù)雜,使得精神分裂癥在治療方面存在巨大的挑戰(zhàn)。臨床研究顯示,抗精神病藥的臨床療效存在明顯的個體差異。利培酮作為目前常用的第二代抗精神病藥物同樣面臨著這些問題。20世紀(jì)50年代中期發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的5-羥色胺系統(tǒng)存在缺陷。自此,5-羥色胺假說被廣泛接受,大量研究工作圍繞著5-羥色胺系統(tǒng)成員基因是否與精神分裂癥以及抗精神病藥物療效相關(guān)展開。 藥物作用的差異有些是由遺傳因素引起的,這就是目前比較熱門的研究領(lǐng)域—藥理遺傳學(xué)(pharmacogenetics)。藥理遺傳學(xué)是研究臨床藥物治療中個體反應(yīng)差異的遺傳學(xué)因素的學(xué)科,遺傳多態(tài)性可引起不同個體在服用藥物時的藥理學(xué)及毒理學(xué)的不同效果,從而引起藥物治療效果的差異。 本研究旨在探討精神分裂癥患者在服用利培酮治療12周后的療效,探討HTRIA、HTR2A基因分型與精神分裂癥的癥狀、認(rèn)知等與利培酮療效的關(guān)系,為進(jìn)行個體化用藥、療效和副作用預(yù)測以及疾病發(fā)病機(jī)制的研究等方面提供科學(xué)的信息。 本研究總?cè)虢M99例,最終共有83例完成維思通12周治療。符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(DSM-Ⅳ)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的漢族患者給予利培酮12周的治療。所有患者入組時均進(jìn)行PANSS、PSP、TESS、CGI、數(shù)字劃消測驗、瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測驗、瞬時記憶測評等評估,在基線留取靜脈血3ml,對HTR1A進(jìn)行全基因測序,選取HTR2A基因的8個多態(tài)性位點運用TaqMan等位基因分型技術(shù)進(jìn)行基因型和等位基因頻率的分析,同時收集了性別、年齡等一般臨床特征。以PANSS減分率、神經(jīng)認(rèn)知改變等作為判斷臨床療效的指標(biāo),以PANSS減分率≥50%為有效,進(jìn)而探討影響利培酮療效的遺傳與非遺傳因素。 結(jié)果1.利培酮治療精神分裂癥療效較明顯,臨床癥狀的改善在有效組和無效組之間有顯著差異(P0.05)。2.精神分裂癥患者接受利培酮治療12周末的記憶廣度得分較基線得分高；部分?jǐn)?shù)字劃消測驗得分12周末和基線相比,12周末較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3.治療前后相比,甘油三酯(TG)的變化在女性患者中較男性患者大,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；女性患者的TG在12周末高于基線,差異顯著(P0.05)。男性和女性的BMI相比,治療12周末體重明顯增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。4HTR1A基因共篩查到7個位點有突變的基因型,分別為rs878567, rs1800046, rs144302912, rs6449693, rs199803462, rs201274096, rs75236124,其中rs144302912, rs199803462, rs201274096和rs75236124只篩查到純合子,沒有發(fā)現(xiàn)雜合子。其余3個位點rs878567,rs1800046和rs6449693的基因型分布達(dá)到遺傳平衡,其基因型頻率和等位基因頻率與利培酮療效、智力、記憶力、注意力和副反應(yīng)等無統(tǒng)計學(xué)相關(guān),且未發(fā)現(xiàn)有陽性意義的單倍型(P0.05)。5.HTR2A基因檢測的8個位點,分別為rs2296972, rs6314, rs6311, rs6313, rs985933, rs3125, rs2760345, rs6312。其中rs2296972只有一種基因型AA,rs6314只有一種基因型GG,不具有多態(tài)性。rs6312基因型只有純合子,未發(fā)現(xiàn)雜合子,余SNPs位點基因型分布達(dá)到遺傳平衡。6.HTR2A基因的rs3125的CC基因型和CG基因型在有效組和無效組之中有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),且CC基因型和等位基因C更易有效。余4個位點(rs6311, rs2760345, rs6313, rs985933)與利培酮療效并未發(fā)現(xiàn)明顯的統(tǒng)計學(xué)相關(guān),同時未發(fā)現(xiàn)其與精神分裂癥患者的智力、記憶力、注意力以及副反應(yīng)等的相關(guān)性,且未發(fā)現(xiàn)有陽性意義的單倍型(P0.05)。 結(jié)論1.利培酮治療精神分裂癥療效顯著,可能對部分認(rèn)知功能有改善作用。2.HTR1A基因的rs878567, rs1800046及rs6449693的多態(tài)性可能與利培酮治療精神分裂癥的臨床療效無關(guān)。3HTR2A基因的rs3125可能和利培酮治療精神分裂癥的臨床療效有關(guān)；余下位點rs6311, rs2760345, rs6313, rs985933可能與利培酮治療精神分裂癥的臨床療效無關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：昆明醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.3

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 曾朝陽;單核苷酸多態(tài)性[J];國外醫(yī)學(xué)(分子生物學(xué)分冊);2001年03期

2 江開達(dá),羅星光,王紅霞,林嗣翠,錢伊萍,江三多,楊曉敏,顧牛范;5-HT_(2a)受體基因T102C多態(tài)性與利培酮療效的關(guān)聯(lián)分析[J];臨床精神醫(yī)學(xué)雜志;1999年01期

3 劉鐵橋,陳曉崗,趙靖平,徐利敏;抗精神病藥的遺傳藥理學(xué)研究[J];中華精神科雜志;2004年03期

4 鄧紅,劉協(xié)和,孫學(xué)禮;精神分裂癥的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J];中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志;2000年06期

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本文編號：1289164