本文關(guān)鍵詞：BIN1基因多態(tài)性與阿爾茨海默病生物學(xué)標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：目的：大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Geno-wide association studies, GWASs)及薈萃分析證實(shí)BIN1 (Bridging integrator 1)基因是繼APOE(Apolipoprotein E)基因后阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)最重要的易感基因,同時(shí),研究表明BIN1是通過(guò)調(diào)節(jié)tau蛋白引起的神經(jīng)毒性來(lái)影響AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),在神經(jīng)病理組織中,研究也發(fā)現(xiàn)BIN1與神經(jīng)纖維的纏結(jié)(tau病理)密切相關(guān),而與beta-淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積無(wú)明顯的相關(guān)性。本研究是從阿爾茨海默病的腦脊液和影像學(xué)標(biāo)志物角度,研究BIN1基因多態(tài)性與AD密切相關(guān)的腦脊液標(biāo)志物、腦結(jié)構(gòu)萎縮、大腦皮層糖代謝及Aβ沉積的相關(guān)性。方法：本研究納入了ADNI (Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)BIN1進(jìn)行基因分型的812例研究對(duì)象。我們主要選取了GWASs已證實(shí)與AD相關(guān)的BIN1位點(diǎn),分析了這些位點(diǎn)與腦脊液蛋白和AD相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)(如海馬、海馬旁回、顳葉內(nèi)側(cè)等)大小、糖代謝和Aβ沉積的相關(guān)性,研究采用了多元線性回歸模型,分別以標(biāo)志物的濃度、大小等作為結(jié)局變量,BIN1基因多態(tài)性作為解釋變量,年齡、性別、教育程度及APOEε4攜帶情況作為協(xié)變量；此外,我們還按照疾病的狀態(tài)分組,分別在認(rèn)知功能正常的健康對(duì)照組(Cognitively Normal, CN)、輕度認(rèn)知功能障礙組(Mild Cognitive Impairment, MCI)、AD組中分析了BIN1基因多態(tài)性和標(biāo)志物之間的相關(guān)性。結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)BIN1基因的遺傳多態(tài)性與腦脊液中tau(rs744373:P=0.01, Pc=0.047,rs13031703:P=0.005, Pc=0.042)和磷酸化tau(rs744373:P=0.01, Pc=0.044,rs13031703:P=0.002, Pc=0.019)的水平密切相關(guān),但與Ap水平無(wú)關(guān)。rs1469980與右側(cè)角回(P0.001,Pc=0.003)和右側(cè)顳葉(P=0.001,Pc=0.01)糖代謝密切相關(guān),rs3943703與左右兩側(cè)顥葉(左側(cè)：Pc=0.038；右側(cè)P=0.005,Pc=0.047)的糖代謝率密切相關(guān)；我們并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)BIN1的多態(tài)性與Ap的沉積相關(guān)；rs7561528和rs1469980分別與右側(cè)海馬(P=0.001,Pc=0.011)和右側(cè)海馬的亞結(jié)構(gòu)-CAl腦區(qū)的萎縮顯著關(guān)聯(lián)(P=0.003, Pc=0.029), rs72838284和rs7561528分別與右側(cè)海馬旁回體積(P=0.002,Pc=0.017)和左側(cè)杏仁核的萎縮也(P=0.002,Pc=0.022)具有顯著的相關(guān)性。亞組分析的結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了上面的結(jié)果。結(jié)論：我們的結(jié)果表明BIN1基因多態(tài)性通過(guò)影響AD的退行性標(biāo)志物(腦脊液中tau蛋白,AD相關(guān)腦區(qū)的萎縮和糖代謝)來(lái)影響AD的發(fā)病。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：1278705