本文關(guān)鍵詞：巨噬細(xì)胞游走抑制因子缺乏在阿爾茨海默病小鼠模型中減弱tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化

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【摘要】：背景:阿爾茨海默病(AD)的病理特征包括β淀粉樣蛋白(Aβ)形成的老年斑和tau蛋白異常積聚形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。巨噬細(xì)胞游走抑制因子(MIF)是一種促炎細(xì)胞因子,參與Aβ聚合物的毒性作用。然而,目前MIF是否影響tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化仍不清楚。方法:建立兩種Mif基因缺失的AD模型小鼠,即Mif基因敲除小鼠(Mif-/-)進(jìn)行側(cè)腦室(ICV)注射鏈脲霉素(STZ)和APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠(APP/PS1+/-)與Mif-/-交配得到APP/PS1+/-Mif-/-小鼠,研究MIF缺失對(duì)tau蛋白異常過(guò)度磷酸化的影響。采用蛋白質(zhì)免疫印跡分析法檢測(cè)小鼠腦內(nèi)tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化,免疫熒光染色技術(shù)評(píng)估ICV-STZ小鼠腦內(nèi)MIF的表達(dá)水平和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性情況。最后采用原代培養(yǎng)神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞,用高糖作用體外模擬STZ的功能,探索MIF影響tau蛋白過(guò)度磷酸化的作用機(jī)制。結(jié)果:MIF缺失能減弱這兩種AD小鼠模型腦內(nèi)tau蛋白的異常磷酸化。側(cè)腦室注射STZ能增加MIF的表達(dá)水平,并且MIF在海馬能與活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞共定位。ICV-STZ還能引起小鼠腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化增強(qiáng),而MIF缺失會(huì)減弱ICV-STZ小鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化。收集高糖培養(yǎng)的來(lái)自野生型(WT)小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞的條件培養(yǎng)基可引起神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的磷酸化水平增加,但MIF缺失的星形膠質(zhì)細(xì)胞卻不存在這一效應(yīng)。MIF或其小分子抑制劑ISO-1均對(duì)神經(jīng)元tau蛋白的磷酸化無(wú)直接影響。結(jié)論:這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明MIF可通過(guò)影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化間接影響tau蛋白的磷酸化水平。抑制MIF或MIF誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化可能有助于AD的預(yù)防及治療。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R749.16

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