本文關(guān)鍵詞：LBQI系列谷氨酰胺�；h(huán)化酶抑制劑的活性評價及抗AD作用研究

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【摘要】：Alzheimer’s Disease(AD)是一種多病機異質(zhì)性疾病,至今尚無臨床病因性抗AD藥物。隨著人口老齡化的迅速發(fā)展,AD發(fā)病率越來越高,其預(yù)防與治療已成為全球關(guān)注的焦點問題之一。傳統(tǒng)β-淀粉樣蛋白學(xué)說(β-Amyloid Cascade Hypothesis)認(rèn)為Aβ斑塊是AD發(fā)病的重要原因。但近來研究發(fā)現(xiàn)N端谷氨酸被環(huán)化形成焦谷氨酸的Aβ變體(pEAβ)具有更強的神經(jīng)毒性,它的產(chǎn)生是AD特異性病理變化,現(xiàn)研究證實體內(nèi)pE-Aβ主要由谷氨酰胺�；h(huán)化酶(QC)催化產(chǎn)生,而QC特異性高表達是AD發(fā)病早期的關(guān)鍵事件。因此,QC有望成為病因性抗AD藥物研究的重要靶標(biāo),QC抑制劑亦成為本課題組重點關(guān)注的研究領(lǐng)域。本文主要研究內(nèi)容包括:(1)以Glutamic acid dehydrogenase-QC酶聯(lián)測試模型和QC檢測試劑盒為主要手段,對本實驗室設(shè)計、合成的LBQI系列小分子化合物進行QC抑制活性評價,結(jié)果表明該系列小分子化合物具有顯著QC抑制活性,53個化合物中,對QC抑制率達到85%以上的化合物有17個(32%),部分化合物IC50值低于陽性對照,該結(jié)果驗證了本課題初期的設(shè)想。(2)以雙轉(zhuǎn)基因小鼠(B6C3-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/MmJNju)為模式動物,系統(tǒng)研究了高活性QC抑制劑LBQI-35的體內(nèi)抗AD作用及機理。老年化評分、曠場實驗及筑巢實驗等行為學(xué)研究表明,用藥后AD小鼠的空間記憶及探索能力明顯提高,AD癥狀顯著改善;免疫組化、Elisa等實驗結(jié)果證實,LBQI-35可顯著抑制AD小鼠腦內(nèi)QC活性,大大減少腦部pEAβ及老年斑的生成;Ths染色實驗結(jié)果進一步表明LBQI-35可明顯降低腦組織中Aβ和pEAβ聚集沉積物的形成。由上述結(jié)果可見,LBQI系列QC抑制劑在體內(nèi)具有顯著抗AD作用,且主要是通過抑制QC活性實現(xiàn)的。本文通過體外活性評價和體內(nèi)作用研究發(fā)現(xiàn)了高效、特異性QC抑制劑類抗AD先導(dǎo)藥物,并闡明對抗AD作用與體內(nèi)抑制QC活性直接相關(guān),為創(chuàng)新性抗AD藥物的開發(fā)提供了重要研究支持。
【學(xué)位授予單位】：深圳大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16

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本文編號：1252395