本文關(guān)鍵詞：HLA基因多態(tài)性與阿爾茨海默病關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)磁共振影像改變的相關(guān)性研究

  更多相關(guān)文章： 阿爾茨海默病 HLA基因 遺傳變異 腦結(jié)構(gòu) 神經(jīng)影像

【摘要】：目的:大量證據(jù)發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因變異與阿爾茨海默病(AD)發(fā)病相關(guān),特別是,2013年關(guān)于歐美人群全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的大型薈萃分析發(fā)現(xiàn)了一個位于HLA-DRB1/DRB5上的新的AD易感位點rs9271192。研究者推測由免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)或許是HLA基因參與AD病理過程的機制。然而,HLA基因?qū)D患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的具體影響方式和途徑仍然不清楚。鑒于AD的易感基因不但能夠影響AD的發(fā)病風(fēng)險,還能夠影響AD的內(nèi)在表型以及結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展可以精確得測量大腦中各個腦區(qū)的結(jié)構(gòu)大小的基礎(chǔ)上,在這項研究中,我們首次在阿爾茨海默病的神經(jīng)影像計劃數(shù)據(jù)庫(ADNI)人群中探索HLA基因變異對阿爾茨海默病關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)的磁共振(MRI)影像改變的影響,通過采用多重線性回歸模型,初步研究HLA基因變異和AD關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)磁共振影像改變(體積或厚度)的相關(guān)性,為揭示HLA基因參與AD的具體病理機制提供證據(jù),深入闡釋AD發(fā)病的分子機制和遺傳易感性,通過研究AD發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳學(xué)的分子機制來為尋找特異性早期預(yù)警及診斷的生物學(xué)標(biāo)記建立基礎(chǔ),對今后AD的早期診斷和早期治療提供理論依據(jù)。材料與方法:選取ADNI數(shù)據(jù)庫中符合條件的281名健康對照(NC),483名輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者以及48名AD患者;通過復(fù)習(xí)既往文獻(xiàn),采用候選基因策略,將已發(fā)現(xiàn)與AD相關(guān)的HLA的等位基因或突變位點納入分析,從ADNI數(shù)據(jù)庫全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中提取所有納入人群的HLA基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點的基因型信息;選擇MRI研究中均受到AD病理損害影響并且其萎縮與AD相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu):海馬體積、內(nèi)側(cè)顳葉體積、后扣帶回體積、楔前葉體積、海馬旁回體積、杏仁核體積和嗅皮層厚度,直接使用ADNI數(shù)據(jù)庫中大腦各個腦區(qū)的結(jié)構(gòu)(體積/厚度)大小數(shù)據(jù)。我們只將所有納入人群基線水平的上述關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)指標(biāo)納入我們的分析。建立多重線性回歸模型,以年齡、性別、教育程度、Apo Eε4基因的數(shù)目作為協(xié)變量來分析HLA基因的SNP和單體型與神經(jīng)影像指標(biāo)的相關(guān)性。共有同時具有關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)指標(biāo)以及相應(yīng)的HLA基因分型數(shù)據(jù)的718名個體包括257名NC,422名MCI患者和39名AD患者納入我們的研究。若在整組混合人群(NC組+MCI組+AD組)中篩選有出有關(guān)聯(lián)意義的陽性位點或單體型,我們進(jìn)一步分別在各個診斷組(NC,MCI和AD)中分析陽性位點或單體型與關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)的相關(guān)性,以便探究這些陽性位點或單體型在疾病發(fā)展進(jìn)程中產(chǎn)生作用的階段。結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能正常組(74.51±5.56),MCI組(72.28±7.45)和AD組(75.51±9.23)在年齡方面存在顯著地統(tǒng)計學(xué)差異(P0.01),MCI組患者的年齡較NC和AD組要小。三組人群在性別(男女構(gòu)成比)方面也存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.02)。認(rèn)知功能正常組(16.41±2.66)、MCI組(15.98±2.82)和AD組(15.73±2.62)在受教育的年數(shù)上面并未存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.08)。三組人群在APOE基因ε4等位基因的攜帶比例上存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P0.01),攜帶APOEε4等位基因頻率最高的是AD組,其次是MCI組,最后是認(rèn)知功能正常組。ADNI數(shù)據(jù)庫采用了臨床癡呆分級量表(CDR-SB),AD認(rèn)知評估量表(ADAS-cog),簡易認(rèn)知精神量表(MMSE),聽覺語言學(xué)習(xí)測試量表(RAVLT)和功能活動問卷(FAQ)來評價病人的認(rèn)知功能,結(jié)果發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能正常組在各項認(rèn)知功能量表的表現(xiàn)明顯好于輕度認(rèn)知功能組和AD組(P0.01),MCI組的認(rèn)知功能好于AD組(P0.01),即三組之間的差異有一致的高低方向性,即NC組MCI組AD組。在AD相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)方面,AD病人的海馬(5757±948mm3),內(nèi)側(cè)顳葉(17776±3230 mm3)和內(nèi)嗅皮層(2919±705mm)萎縮程度最為顯著,其次是MCI組,認(rèn)知功能正常組的各個腦區(qū)大小萎縮程度最小,即NC組MCI組AD組。HLA基因?qū)﹃P(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)影響的分析結(jié)果表明(1)HLA候選基因位點對關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)影響的整組和亞組人群分析:納入在HLA基因范圍內(nèi)與AD相關(guān)的突變位點,包括HLA-B:rs2743951,HFE:rs1799945和rs1800562,HLA-DRB5-DRB1:rs9271192,TAP2:rs241448,TNF-α:rs1800629,rs361525,rs1799724,rs2395488和rs2534672,RAGE:rs2070600和rs1800624。在整組混合人群分析中,研究結(jié)果表明,TNF-αSNP rs2534672和rs2395488與基線水平較大左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉體積明顯相關(guān)(rs2534672:P=0.00035,Pc=0.004;rs2395488:P=0.0038,Pc=0.023)。這兩個位點在亞組分析中與MCI組基線水平的左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉體積相關(guān)(rs2534672:P=0.001;rs2395488:P=0.009),而且rs2534672還與NC組基線水平的左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉體積相關(guān)(P=0.042)。(2)HLA-A位點和單體型對關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)影響的整組和亞組人群分析:位于HLA-A基因座位上的8個SNP(rs2735111,rs767475517,rs9260168,rs3823342,rs38233243,rs3132686,rs106165,rs2499)納入分析。在整組混合人群分析中,研究結(jié)果表明HLA-A的突變位點rs9260168和rs3823342雖與基線水平的左海馬旁回的萎縮相關(guān),尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)水平(rs9260168,P=0.007,Pc=0.054;rs3823342,P=0.014,Pc=0.054)但接近臨界值。參照網(wǎng)站http://hla.alleles.org所提供的HLA等位基因的信息,僅存在于高加索人群HLA-A23或HLA-A24等位基因上的rs76475517也發(fā)現(xiàn)與基線水平的右杏仁核的萎縮處于臨界相關(guān)(P=0.010,Pc=0.085)。根據(jù)http://hla.alleles.org所提供的HLA的等位基因的DNA序列信息分析,我們試圖通過單體型來分析HLA-A2等位基因與AD的相關(guān)性。作為HLA-A2等位基因的替代,單體型(TGACAAGG)顯示與基線水平的右海馬體積萎縮相關(guān)(P=0.047)。此外,我們在MCI亞組中也發(fā)現(xiàn)上述四個基線水平的相關(guān)性結(jié)果(rs9260168:P=0.002;rs3823342:P=0.002;rs76475517:P=0.009;TGACAAGG:P=0.005)。(3)HLA-DRB1/DQB1位點對關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)影響的整組和亞組人群分析:位于HLA-DRB1/DQB1上的15個SNP(rs9269693,rs35445101,rs3830135,rs6689,rs1063355,rs9273448,rs1770,rs9273471,rs2854275,rs2854272,rs1130399,rs28746809,rs3189152,rs1049056,rs1049053)納入分析。在整組混合人群分析中,研究結(jié)果表明HLA-DRB1/DQB1 SNP rs35445101,rs1130399,和rs28746809與基線水平的左后扣帶回的體積縮小相關(guān)(rs35445101:P=9.49×10-4,Pc=0.007;rs1130399:P=0.001Pc=0.011;rs28746809:P=0.006,Pc=0.025;rs2854275:P=0.002,Pc=0.011),而rs2854275與基線水平左后扣帶的體積增大相關(guān)(P=0.002,Pc=0.011)。而且在亞組分析中我們觀察到這4個位點均與MCI組人群的基線水平的左后扣帶回體積相關(guān)(rs35445101:P=0.021;rs1130399:P=0.008;rs28746809:P=0.029;rs2854275:P=0.020),并且兩個風(fēng)險位點rs35445101和rs1130399同時被發(fā)現(xiàn)與NC組人群的基線水平的左扣帶回體積縮小相關(guān)(rs35445101:P=0.014;rs1130399:P=0.033)。由以上研究結(jié)果進(jìn)一步參照,參照網(wǎng)站http://hla.alleles.org,SNP rs28746809和rs1130399存在于高加索人群中等位基因HLA-DQB1*03:03或者HLA-DQB1*03:05的攜帶者,rs2854275存在高加索人群中等位基因HLA-DQB1*02:01的攜帶者,因而我們的研究結(jié)果表明,HLA-DQB1*03:03、HLA-DQB1*03:05和HLA-DQB1*02:01等位基因可能與基線水平的左后扣帶回體積的改變有關(guān),左側(cè)后扣帶回可能是HLA-DRB1/DQB1基因變異的重要靶向腦區(qū)。結(jié)論:我們的研究表明在ADNI數(shù)據(jù)庫人群中HLA-A2等位基因與基線水平的海馬體積縮小有關(guān),HLA-DRB1/DQB1上的位點(rs35445101、rs1130399和rs28746809)與基線水平的左后扣帶回的體積縮小有關(guān),rs2854275與基線水平的左扣帶回的體積增大相關(guān)。TNF-α上的位點rs2534672和rs2395488與基線水平的左側(cè)顳葉體積增大相關(guān)。總之,我們的研究發(fā)現(xiàn)了HLA基因變異與AD密切相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)有關(guān),HLA基因變異可能通過參與AD相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)的結(jié)構(gòu)改變來調(diào)節(jié)AD的易感性。而且通過亞組分析進(jìn)一步顯示HLA基因變異對AD相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)的結(jié)構(gòu)改變可能從NC或MCI階段開始。我們的分析顯示了既往從未發(fā)現(xiàn)的HLA基因?qū)Υ竽X結(jié)構(gòu)的影響。這一發(fā)現(xiàn)有助于揭示HLA基因變異對認(rèn)知、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性病變影響的作用機制,為神經(jīng)影像在阿爾茨海默病的早期診斷中應(yīng)用打下基礎(chǔ)。然而,仍需借助來自不同的種群數(shù)量更多的獨立樣本進(jìn)一步研究HLA的遺傳變異與AD相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)系來揭開在這個高度復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病中的HLA基因的神秘面紗。
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16

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本文編號：1241599