本文關鍵詞：中國南方人群阿爾茨海默病易感基因篩查及可能機制

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【摘要】：背景：阿爾茲海默病(Alzheimer's disease, AD)是一個復雜的多因素神經退行性病變。是老年癡呆最常見的類型。其臨床表現(xiàn)為進行性、非可逆性的記憶和認知功能減退。迄今為止,AD的病因仍未明確,但大量證據表明遺傳因素在AD的發(fā)病中其重要的作用,它的遺傳度高達58%-79%。AD按年齡分為早發(fā)型和晚發(fā)性,早發(fā)型AD有淀粉樣前體蛋白(β-Amyloid Precursor, APP)基因、早老素1(Presenilinl, PS1)基因、早老素2(Presenilin2, PS2)基因與之相關。而在晚發(fā)性AD(Late-onset AD, LOAD)中載脂蛋白E(Apolipoprotein E, ApoE)基因中的s4等位基因唯一公認的與LOAD有關。然而,并非攜帶ε4等位基因的個體均能發(fā)展成為AD,而且攜帶ε4等位基因的占LOAD不到50%。因而提示有其他易感基因的存在。因此研究者一直努力在尋找AD的其它易感基因。近年來,國外大型GWAS結果識別了一些LOAD的相關基因。而國內未見GWAS的報道。因此,本研究基于國外高加索人群AD的GWAS的SNPs結果,篩選中國南方人群中AD的關聯(lián)基因及探討可能的機制。第一部分中國南方人群阿爾茨海默病易感基因篩查目的：研究基于國外人群AD的GWAS結果,在中國南方人群中篩選AD的關聯(lián)基因。并探討其與年齡、性別和ApoE等位基因ε4等已知的AD的風險因素之間存在交互作用。方法：采用病例-對照關聯(lián)研究方法收集臨床資料及外周血,常規(guī)抽提DNA,研究75個基因中的95個SNPs與中國南方人群SAD的相關性分析。應用Mass ARRAY iPLEX (Sequeom San Diego CA)的分型平臺,時間飛行質譜生物芯片系統(tǒng)(Mass ARRAY Sequeom SNP)基因分型,采用Plink1.07及SPSS 14.0軟件、Pearson卡方檢驗對兩組間進行等位基因及基因型頻率統(tǒng)計分析,Logistic回歸模型分析基因多態(tài)性與AD患病風險的關系。結果：本研究共入組研究對象849例,其中AD組422例,對照組427例。經過嚴格的質量控制后393例AD患者和383例對照中的89個SNPs最終進行分型。AD組和對照組年齡、性別均無統(tǒng)計學差異(p0.05)AD組MMSE評分顯著低于對照組,兩組之間存在顯著統(tǒng)計學差異(p0.001),ApoE等位基因ε4攜帶者在兩組間亦存在顯著統(tǒng)計學差異(p0.001)。AD組與對照組比較,89個SNPs僅發(fā)現(xiàn)有6個SNPs位點(BIN1 rs7561528、 NPCl rs1788799、CUGBP2 rs2242451、PVRL2 rs6859、TOMM40 rs2075650和TOMM40 rs157581)的基因頻率分布存在顯著統(tǒng)計學差異。BIN1 (rs7561528)等位基因和基因型頻率在AD組和對照組間有統(tǒng)計學差異(等位基因頻率p=0.004 OR=0.622 95%CI=0.451-0.858,基因型p=0.017)。此外,按年齡、性別和ApoE等位基因ε4攜帶情況進行分層分析后發(fā)現(xiàn)ApoE等位基因ε4攜帶者在等位基因和基因型頻率之間存在統(tǒng)計學差異(等位基因頻率：p=0.003 OR=0.400,95%CI=0.216-0.742,基因型：p=0.020)以及EOAD和女性患者的等位基因存在統(tǒng)計學差異(EOAD:p=0.018 OR=0.622 95%CI=0.419-0.925,女性：p=0.035 OR=0.641 95%CI=0.423-0.971)。采用二分類邏輯回歸模型,對研究對象進行整體分析,在顯性模型中(AA+AG vs GG)中,rs7561528位點A等位基因為AD的保護因素(p=0.005OR=0.688 95%CI=1.175-2.242)。進一步按年齡、性別和ApoE等位基因ε4攜帶情況等SAD的各類危險因素進行單因素分析后發(fā)現(xiàn)rs7561528位點A等位基因在EOAD組為保護因素(p=0.040 OR=0.494 95%CI=0.252-0.969)。NPC1 (rs 1788799)等位基因頻率在AD組和對照組之間存在統(tǒng)計學差異(p=0.027 OR=0.644 95%CI=0.435-0.954),基因型在AD組和對照組間無統(tǒng)計學差異(p=0.079)。此外,按年齡、性別和ApoE等位基因ε4攜帶情況進行分層分析后未發(fā)現(xiàn)AD組和對照組在等位基因和基因型頻率之間存在統(tǒng)計學差異。采用二分類邏輯回歸模型,對研究對象進行整體分析,在顯性模(GG+GC/CC),rs1788799位點G等位基因為AD的保護因素(p=0.022 OR=0.60395 %CI=0.392-0.792)。進一步按年齡、性別和ApoE等位基因ε4攜帶情況等SAD的各類危險因素進行單因素分析后發(fā)現(xiàn)rs1788799位點G等位基因在AD的男性組為保護因素(p=0.04 OR=0.488 95%CI=0.246-0.968)。(本部分內容已發(fā)表于美國精神病遺傳學雜志,詳見已發(fā)表文章)。CUGBP2 (rs2242451)等位基因頻率在AD組和對照組間存在統(tǒng)計學差異(p=0.030 OR=0.739 95%CI=0.562-0.972)。基因型在AD組和對照組間無統(tǒng)計學差異(p=0.086)。此外,按年齡、性別和ApoE等位基因ε4攜帶情況進行分層分析后發(fā)現(xiàn)女性患者在AD組和對照組等位基因頻率存在統(tǒng)計學差異(P=0.029 OR=0.663 95%CI=0.458-0.959)。采用二分類邏輯回歸模型,對研究對象進行整體分析未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異。進一步按年齡、性別和ApoE等位基因ε4攜帶情況SAD的各類危險因素進行單因素分析后發(fā)現(xiàn),在顯性模型(AA+AG vs GG)中,A等位基因頻率在ApoEε4非攜帶者、LOAD和AD患者為保護因素(ApoEε4非攜帶者：p=0.004 OR=0.981,LOAD:p=0.019 OR=0.609,男性：p=0.029 OR=0.557)。PVRL2 (rs6859)與TOMM40 (rs2075650和rs157581)3個SNPs有顯著性統(tǒng)計學差異：PVRL2 rs6859 (p=1.3×10-7 OR=1.77), TOMM40 rs2075650 (p=2.1×10-14 OR=2.97), TOMM40 rs157581 (p=6.2×10-4 OR=1.42)。并且這3個SNPs在ApoE附近,且這三個位點與ApoE強連鎖(p0.01)。結論：1. BIN1 rs7561528位點：中國南方人群中BINl基因該SNP與SAD存在相關性,攜帶A等位基因可能是AD的保護因素。2. NPCl rs 1788799位點：中國南方人群中NPC1基因該SNP與SAD存在相關性,攜帶G等位基因可能是AD的保護因素。3. CUGBP2 rs2242451位點：中國南方人群中CUGBP2基因該SNP與SAD存在相關性,攜帶A等位基因可能是AD的保護因素。4.來自高加索人群AD的GWAS大部分SNPs結果在中國南方人群SAD沒有得到重復驗證。第二部分 BIN1和NPC1基因多態(tài)性影響AD發(fā)病分險的可能機制目的：研究AD組和對照組間BIN1和NPC1基因外周血mRNA表達水平的差異,以及BIN1和NPC1不同基因型之間外周血mRNA表達水平的差異,從而探討B(tài)IN1和NPC1基因與AD發(fā)病的可能機制。方法：采用病例-對照關聯(lián)研究方法,收集臨床資料和外周血標本。常規(guī)提取RNA,應用實時Real-time PCR的方法檢測BIN1和NPC1外周血mRNA的表達及不同基因型之間mRNA的表達。采用獨立樣本T檢驗的方法進行mRNA表達水平進行分析。結果：本研究共入組研究對象104例,其中AD組48例,對照組56例。BIN1mRNA在AD組的表達水平明顯低于對照組。其中,AD組2-A△Ct均值為(0.02857),而對照組2-A△Ct均值為(0.22345),兩組之間存在統(tǒng)計學差異(P=0.031)。而BIN1不同基因型之間無統(tǒng)計學差異。未發(fā)現(xiàn)NPC1基因在AD組和對照組(p=0.053)以及NPC1不同基因型之間mRNA的表達水平存在統(tǒng)計學差異。結論：BIN1 mRNA的低表達可能對AD的發(fā)病起保護作用。
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16

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