本文關(guān)鍵詞：基于Aβ調(diào)控機(jī)制的抗阿爾茨海默癥藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)研究

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【摘要】：阿爾茨海默癥是一種慢性的、與年齡高度相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。遺傳、生化和動物模型的研究都表明Ap在阿爾茨海默癥病理中具有非常重要的作用。根據(jù)Ap假說,以減少Aβ生成為目的的研究策略在以往的研究中占有很大地位,但仍然沒有找到很好的治療藥物。研究表明,AD病人體內(nèi)Aβ清除的效率明顯低于正常人。因此,尋找能夠有效促進(jìn)Ap清除的藥物成為抗AD藥物研發(fā)的新的方向。 維甲酸X受體(RXR)在生物學(xué)中扮演著中心角色,能和許多其他二型核受體家族成員形成異源二聚體,成為多種疾病(二型糖尿病,AD等)的重要調(diào)控因子。研究表明RXR的激動劑能增加載脂蛋白E的表達(dá),促進(jìn)Ap的清除,延緩AD病理進(jìn)程。本文第一部分將從化合物庫中篩選RXR的激動劑,明確其增加ApoE、ABCA1、ABCG1的表達(dá),增加Ap的清除的作用,并在APP/PS-1小鼠中證明其抗AD藥效,為AD的治療提供重要先導(dǎo)化合物。 由于疾病的復(fù)雜性,藥物研究的方向漸漸由單靶點(diǎn)轉(zhuǎn)向多靶點(diǎn)治療。已報(bào)道,mTOR磷酸化的抑制能夠增加自噬,促進(jìn)Aβ的清除。PPD51本身能抑制mTOR的磷酸化,但有很大的細(xì)胞毒性。經(jīng)過對其結(jié)構(gòu)改造,我們篩選得到了既能抑制mTOR的磷酸化又有神經(jīng)保護(hù)作用的化合物并對其作用機(jī)制進(jìn)行初步研究。本部分工作為阿爾茨海默癥的多靶點(diǎn)治療提供了新的依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16

【參考文獻(xiàn)】

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1 姚建文;孫偉;陳靜;徐文方;;多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物索拉非尼結(jié)構(gòu)改造的研究進(jìn)展[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2012年09期

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本文編號：1207293