本文關(guān)鍵詞：中腦腹側(cè)被蓋區(qū)硫氧還蛋白-1低表達(dá)增強(qiáng)嗎啡所致條件性位置偏好

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【摘要】：藥物成癮(Drug addiction)通常是指某些精神活性藥物長(zhǎng)期反復(fù)使用,作用于大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng),導(dǎo)致依賴和復(fù)吸等,是一種慢性、復(fù)發(fā)性腦病,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚不清楚。嗎啡是阿片類的一種,臨床上主要用來(lái)抑制疼痛,長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致耐受和成癮。依賴可分為生理依賴和心理依賴,生理依賴是由于機(jī)體對(duì)嗎啡產(chǎn)生適應(yīng)性改變,停藥后導(dǎo)致生理紊亂,心理依賴是指嗎啡戒斷后對(duì)藥物的渴求和強(qiáng)迫性覓藥。與嗎啡成癮相關(guān)的腦區(qū)主要有中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area of the midbrain,VTA)、伏隔核(the nucleus accumbens,NAc)、前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)、杏仁核和海馬等。VTA區(qū)和其投射的靶區(qū)NAc區(qū)屬于中腦邊緣多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng),參與藥物依賴病理過(guò)程。VTA區(qū)是多巴胺神經(jīng)元集中的腦區(qū),成癮藥物作用于VTA引起多巴胺(dopamine,DA)水平升高。VTA的神經(jīng)纖維投射至NAc,也可導(dǎo)致NAc區(qū)DA的水平升高,作用于DA受體,而引起下游分子的改變。cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB),酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH)和細(xì)胞周期依賴蛋白激酶5(Cyclin-depdent kinase5,CDK5)都與藥物產(chǎn)生的獎(jiǎng)賞效應(yīng)相關(guān)。嗎啡給藥后會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激,氧化還原平衡狀態(tài)失調(diào)。硫氧還蛋白-1 (Thioredoxin-1,Trx-1)是體內(nèi)重要的抗氧化蛋白。它具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性及抗凋亡等作用,然而Trx-1在嗎啡成癮過(guò)程中的作用及其機(jī)制還不清楚。我們選取Trx-1為研究靶點(diǎn),研究其在嗎啡成癮中的相關(guān)信號(hào)通路,利用核團(tuán)定位注射技術(shù),在小鼠VTA區(qū)雙邊注射Trx-1特異性干擾RNA,構(gòu)建VTA區(qū)Trx-1低表達(dá)小鼠,并比較對(duì)照組和低表達(dá)小鼠對(duì)嗎啡所致條件位置偏好(conditioned place preference,CPP)和運(yùn)動(dòng)能力的改變。最后利用蛋白免疫印跡技術(shù)(western blot,WB)檢測(cè)VTA、NAc腦區(qū)中與嗎啡成癮相關(guān)蛋白Trx-1、p-CREB、 TH、D1以及CDK5的表達(dá)。結(jié)果：本課題證實(shí)了VTA區(qū)Trx-1低表達(dá)后,嗎啡所致小鼠的條件性位置偏好作用和運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)。蛋白質(zhì)免疫印跡結(jié)果顯示Trx-1低表達(dá)小鼠的VTA區(qū)和NAc區(qū)Trx-1的表達(dá)明顯降低,嗎啡作用后p-CREB、TH、D1及CDK5的表達(dá)顯著上調(diào)�？偨Y(jié)：Trx-1低表達(dá)增強(qiáng)嗎啡所致的條件性位置偏好,低表達(dá)Trx-1增強(qiáng)了嗎啡引起的相關(guān)信號(hào)通路蛋白表達(dá)的增加,因此,Trx-1可作為嗎啡成癮治療的新的靶點(diǎn),為進(jìn)一步明確嗎啡成癮機(jī)制提供了理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.6

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