發(fā)布時間：2017-11-17 10:00

  本文關(guān)鍵詞：伴有PSEN2基因新突變的阿爾茨海默病家系突變特點及臨床特征分析

  更多相關(guān)文章： 早老素2(PSEN2)基因 阿爾茨海默病 P123L 基因突變 臨床表型

【摘要】：背景阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一個多基因的、具有高度遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,臨床主要表現(xiàn)為記憶力下降、精神行為異常和多領(lǐng)域的認(rèn)知功能缺失。目前已確認(rèn)位于14、1、21號染色體上的早老素1基因(presenilin1,PSEN1)、早老素2基因(presenilin 2,PSEN2)、淀粉樣前體蛋白基因(Amyloid protein precursor,APP)為家族性阿爾茨海默病(Familial Alzheimer’s disease,FAD)致病基因。截至目前,有超過500個癡呆家系被報道存在上述基因突變。有關(guān)FAD基因突變率的研究表明,對于連續(xù)三代均有AD發(fā)病(發(fā)病年齡60歲)的家系,檢測到上述基因突變的概率為86%,其中PSEN1占60%,APP占15%,PSEN2較為罕見。國內(nèi)FAD的研究多數(shù)和PSEN1基因突變有關(guān),有關(guān)PSEN2基因突變的報道較少。本研究我們選擇對伴有PSEN2基因新突變位點的阿爾茨海默病家系的突變特點及臨床特征進(jìn)行分析。目的探討伴有PSEN2基因新突變的阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)家系的基因突變特點及臨床特征,以豐富PSEN2基因突變的臨床表型。方法1.收集河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷為FAD的四代16名家庭成員(包括先證者及其他患者)的臨床資料及外周血樣,應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)及DNA直接測序(Sanger sequencing)技術(shù),對該阿爾茨海默病家系進(jìn)行早老素1基因(presenilin 1,PSEN1)、早老素2基因(presenilin 2,PSEN2)、微管相關(guān)蛋白tau基因(microtubule associated protein tau gene,MAPT)及淀粉樣前體蛋白基因(Amyloid protein precursor,APP)的16、17號外顯子進(jìn)行檢測。2.對于新發(fā)的基因突變位點,采取100例正常人應(yīng)用Sanger測序?qū)φ辗治觥⒉殚啺V呆相關(guān)數(shù)據(jù)庫,確認(rèn)是新的基因突變還是單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)。3.利用PolyPhen2、SIFT、MutationTaster和Raptor 3D在線軟件預(yù)測新發(fā)突變位點是否具有致病性和氨基酸結(jié)構(gòu)有無改變;通過NCBI Gen Bank分析新發(fā)突變位點在多個物種的保守性。4.對先證者進(jìn)行臨床和神經(jīng)影像學(xué)評估,包括頭顱核磁共振(Magnetic resonance imaging,MRI)多序列分析和18氟脫氧葡萄糖PET(positron emission tomography,PET)成像。結(jié)果1.Sanger測序顯示先證者及其他6名家系成員存在PSEN2基因第5號外顯子c.368CT雜合錯義突變,致第123位密碼子編碼的氨基酸脯氨酸(proline,P)被亮氨酸(leucine,L)替代,即p.P123L。2.100例對照人員未檢測到該突變;突變數(shù)據(jù)庫和既往文獻(xiàn)資料未發(fā)現(xiàn)該突變位點;多個基因變異數(shù)據(jù)庫排除已知單核苷酸多態(tài)性。3.在線軟件預(yù)測表明該突變位點為很可能的致病突變;氨基酸3D高級結(jié)構(gòu)預(yù)測PSEN基因編碼的第123位氨基酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生改變;多個物種保守性序列分析該突變氨基酸位點處于高度保守區(qū)域。4.先證者主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力下降、認(rèn)知功能障礙,并伴有帕金森樣癥候群及肌陣攣;MRI示雙側(cè)額顳葉(右側(cè)顯著)、海馬萎縮,MRI-ASL示右側(cè)顳、頂、枕葉低灌注;PET示右側(cè)顳、頂、枕葉代謝降低。結(jié)論1.發(fā)現(xiàn)PSEN2基因新突變位點Pro123Leu,可能與FAD的發(fā)病有關(guān)。2.帕金森樣癥候群及肌陣攣可能為該突變位點新的臨床表型。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749.16

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本文編號：1195607