本文關(guān)鍵詞：外顯子組測序搜尋秦巴山區(qū)非特異性精神發(fā)育遲滯相關(guān)基因及功能初探

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【摘要】：背景：精神發(fā)育遲滯(Mental Re tardation, MR)病因多樣,其中約有2/3病例具有遺傳基礎(chǔ)。秦巴山區(qū)是MR高發(fā)的典型區(qū)域,而其中非特異性精神發(fā)育遲滯(Non-Specific Mental Retardation, NSMR)由于無明顯臨床表型而研究較少。因此對秦巴山區(qū)NSMR遺傳基礎(chǔ)的研究對疾病的診斷和治療具有重要意義。研究方法：(1)選取課題組先期在秦巴山區(qū)柞水試點收集的一個NSMR家系(ZS2024)中4名NSMR患者、2名邊緣型成員及1名正常成員,提取樣本基因組DNA進行全外顯子組測序。(2)有效測序數(shù)據(jù)通過BWA與人類參考基因組(hg19)進行比對得到變異位點,過濾掉dbSNP、137dbSNP中已知的變異位點,保留發(fā)生在外顯子區(qū)或剪接位點區(qū)的且預(yù)測與疾病相關(guān)的非同義突變。利用家系結(jié)構(gòu)和個體信息篩選出在NSMR患者中發(fā)生而正常個體中不發(fā)生的位點,進一步在Expreesion Atlas等數(shù)據(jù)庫中篩選出在腦區(qū)高表達的基因,對其進行注釋,并進行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能預(yù)測。(3)在300例NSMR散發(fā)病例和987例隨機正常人群中檢測候選突變,驗證其是否為人群中的多態(tài)性位點。(4)用含有該突變的表達載體分別轉(zhuǎn)染pc12和SHY5Y細胞株進行細胞骨架染色,對候選基因突變對神經(jīng)細胞形態(tài)影響進行初步探索。研究結(jié)果：在該家系7名成員中共檢測到74657個遺傳變異位點,按照上述篩查策略得到7個候選基因,通過基因注釋結(jié)合相關(guān)資料選擇MTMR9 (G341T)為研究對象。生物信息學(xué)預(yù)測結(jié)果提示該處氨基酸具有種間高度保守性,突變導(dǎo)致了蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的α螺旋和β折疊發(fā)生一定的改變,預(yù)測為有害突變。在當(dāng)?shù)?00例散發(fā)NSMR樣本和987例隨機人群樣本中未檢測到該突變。細胞骨架染色結(jié)果轉(zhuǎn)染突變型載體的細胞微管蛋白束變得稀疏,有一定解聚現(xiàn)象。研究結(jié)論：MTMR9基因上G341T突變與NSMR的發(fā)生有關(guān),該突變?yōu)閆S2024家系中的特有突變而并非人群多態(tài)位點,可能通過改變神經(jīng)細胞骨架的形成和再組裝來對患者的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生影響。研究也提示外顯子測序能夠更為高效和全面的進行疾病相關(guān)基因的研究。
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R749

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6 鄭昭t，

本文編號：1185059