本文關(guān)鍵詞：外顯子組測(cè)序搜尋秦巴山區(qū)非特異性精神發(fā)育遲滯相關(guān)基因及功能初探

  更多相關(guān)文章： 精神發(fā)育遲滯 全外顯子組測(cè)序 MTMR9基因 突變篩查

【摘要】：背景：精神發(fā)育遲滯(Mental Re tardation, MR)病因多樣,其中約有2/3病例具有遺傳基礎(chǔ)。秦巴山區(qū)是MR高發(fā)的典型區(qū)域,而其中非特異性精神發(fā)育遲滯(Non-Specific Mental Retardation, NSMR)由于無明顯臨床表型而研究較少。因此對(duì)秦巴山區(qū)NSMR遺傳基礎(chǔ)的研究對(duì)疾病的診斷和治療具有重要意義。研究方法：(1)選取課題組先期在秦巴山區(qū)柞水試點(diǎn)收集的一個(gè)NSMR家系(ZS2024)中4名NSMR患者、2名邊緣型成員及1名正常成員,提取樣本基因組DNA進(jìn)行全外顯子組測(cè)序。(2)有效測(cè)序數(shù)據(jù)通過BWA與人類參考基因組(hg19)進(jìn)行比對(duì)得到變異位點(diǎn),過濾掉dbSNP、137dbSNP中已知的變異位點(diǎn),保留發(fā)生在外顯子區(qū)或剪接位點(diǎn)區(qū)的且預(yù)測(cè)與疾病相關(guān)的非同義突變。利用家系結(jié)構(gòu)和個(gè)體信息篩選出在NSMR患者中發(fā)生而正常個(gè)體中不發(fā)生的位點(diǎn),進(jìn)一步在Expreesion Atlas等數(shù)據(jù)庫中篩選出在腦區(qū)高表達(dá)的基因,對(duì)其進(jìn)行注釋,并進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能預(yù)測(cè)。(3)在300例NSMR散發(fā)病例和987例隨機(jī)正常人群中檢測(cè)候選突變,驗(yàn)證其是否為人群中的多態(tài)性位點(diǎn)。(4)用含有該突變的表達(dá)載體分別轉(zhuǎn)染pc12和SHY5Y細(xì)胞株進(jìn)行細(xì)胞骨架染色,對(duì)候選基因突變對(duì)神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)影響進(jìn)行初步探索。研究結(jié)果：在該家系7名成員中共檢測(cè)到74657個(gè)遺傳變異位點(diǎn),按照上述篩查策略得到7個(gè)候選基因,通過基因注釋結(jié)合相關(guān)資料選擇MTMR9 (G341T)為研究對(duì)象。生物信息學(xué)預(yù)測(cè)結(jié)果提示該處氨基酸具有種間高度保守性,突變導(dǎo)致了蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的α螺旋和β折疊發(fā)生一定的改變,預(yù)測(cè)為有害突變。在當(dāng)?shù)?00例散發(fā)NSMR樣本和987例隨機(jī)人群樣本中未檢測(cè)到該突變。細(xì)胞骨架染色結(jié)果轉(zhuǎn)染突變型載體的細(xì)胞微管蛋白束變得稀疏,有一定解聚現(xiàn)象。研究結(jié)論：MTMR9基因上G341T突變與NSMR的發(fā)生有關(guān),該突變?yōu)閆S2024家系中的特有突變而并非人群多態(tài)位點(diǎn),可能通過改變神經(jīng)細(xì)胞骨架的形成和再組裝來對(duì)患者的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生影響。研究也提示外顯子測(cè)序能夠更為高效和全面的進(jìn)行疾病相關(guān)基因的研究。
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749

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6 鄭昭t，

本文編號(hào)：1185059