本文關(guān)鍵詞：漢族人群HMGCR基因多態(tài)性和晚發(fā)型阿爾茨海默病的相關(guān)性研究

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【摘要】：背景阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是發(fā)生于老年和老年前期的一種慢性神經(jīng)精神退行性疾病,是最常見的癡呆類型,占所有癡呆類型的60%到80%。隨著世界老年人人口的增長(zhǎng),預(yù)計(jì)到2050年全球65歲以老年人將增加三倍,阿爾茨海默病患者的數(shù)量將增加一倍。AD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚,目前研究領(lǐng)域的假說有β-淀粉樣蛋白學(xué)說、tau蛋白學(xué)說、膽堿能學(xué)說、炎癥因子學(xué)說、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)學(xué)說、膽堿能學(xué)說、炎癥因子學(xué)說、高膽固醇學(xué)說、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)學(xué)說等等。由于沒有一種機(jī)制能夠完全解釋AD的發(fā)生和發(fā)展,目前仍然缺乏有效的治療方法且之前多項(xiàng)相關(guān)的臨床藥物試驗(yàn)都以失敗告終,對(duì)于AD的研究已經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)向了臨床前期的干預(yù)和預(yù)防。一些回顧性橫斷面研究表明他汀類藥物減少AD的患病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70%。HMGCR是腦內(nèi)膽固醇合成的限速酶,是他汀類藥物的作用位點(diǎn)。Rs3846662可以通過對(duì)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)的改變從而調(diào)節(jié)HMGCR exon 13的跳讀。最小等位基因A與Δ13 HMGCR m RNA的數(shù)量和占比增加相關(guān),而Δ13 HMGCR m RNA的活性往往較低或喪失,且Δ13 HMGCR m RNA的比例增多可能與他汀在AD中的療效不佳有關(guān)。近期有研究表明HMGCR內(nèi)含子13 SNP的Rs3846662 A等位基因可以明顯推遲LOAD的發(fā)病年齡,且減少輕度認(rèn)知功能減退向AD的轉(zhuǎn)化。目的為了探討在北方漢族人群中,與膽固醇代謝相關(guān)的HMGCR基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)是否與遲發(fā)性阿爾茨海默病(LOAD)相關(guān)。方法本研究為一項(xiàng)大規(guī)模病例對(duì)照研究。選取2334例性別和年齡匹配的北方漢族人(其中病例組984例,對(duì)照組1350例)作為研究對(duì)象,對(duì)HMGCR rs3846662單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行研究。應(yīng)用聚合酶連反應(yīng)-連接酶測(cè)定反應(yīng)(PCR-LDR)技術(shù),對(duì)位于內(nèi)含子13的rs3846662候選位點(diǎn)進(jìn)行基因分析。應(yīng)用student-t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)(chi-square test)對(duì)受試者一般特征及基因型和等位基因進(jìn)行比較,進(jìn)而在在校正性別、年齡和APOEε4等位基因后,使用Logistic回歸進(jìn)一步分析rs3846662與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。最后根據(jù)APOEε4攜帶狀態(tài)進(jìn)行分層分析,進(jìn)一步探討rs3846662與AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及他汀類的治療作用之間的關(guān)系。結(jié)果總體樣本中,病例組和對(duì)照組HMGCR單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs3846662的基因型頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003),而rs3846662的等位基因在兩組間的分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.614)。在校正了性別、年齡和APOEε4等混雜因素后,只有在顯性模型中,rs3846662可顯著降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。(OR=0.796,P=0.02,95%CI=[0.657,0.965])。進(jìn)一步依據(jù)APOEε4攜帶狀態(tài)進(jìn)行分層分析,結(jié)果顯示最小等位基因A只在APOEε4非攜帶者具有保護(hù)作用(OR=0.735,P=0.005,95%CI=[0.593,0.912])。結(jié)論在我國(guó)北方漢族人群中,HMGCR基因rs3846662的最小等位基因A能顯著減低阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)。HMGCR基因多態(tài)性可能對(duì)于他汀類藥物治療AD的療效具有關(guān)鍵作用。對(duì)于他汀類藥物治療AD,可能需要在發(fā)病前特定的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行。
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16

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