本文關(guān)鍵詞：兒茶酚胺能神經(jīng)元中特異性敲除ErbB4引起小鼠躁狂樣行為學(xué)表型及其機制研究

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【摘要】：ErbB4是具有單次跨膜結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶受體,也是表皮生長因子受體亞家族成員之一。ErbB4通過與其配體神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(Neuregulinl)結(jié)合,構(gòu)性改變,形成同二聚體或異二聚體從而激活胞內(nèi)激酶活性,進(jìn)而參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能,包括神經(jīng)元增殖、分化、遷移、軸突生長和導(dǎo)向、少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和髓鞘形成以及突觸形成和可塑性等。近年來,ErbB4作為精神分裂癥的重要易感因子,而備受關(guān)注。研究表明ErbB4 mRNA在兒茶酚胺(catecholamine,CA)能神經(jīng)元中有高表達(dá),主要是腦橋藍(lán)斑核(locus coeruleus, LC)的去甲腎上腺素能(norepinephrine, NE)神經(jīng)元以及中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)和黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta, SNC)的多巴胺能(dopamine、DA)神經(jīng)元。NE和DA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的CA類神經(jīng)遞質(zhì)。CA在運動、焦慮、抑郁、動機以及獎賞等方面有重要作用,并且與很多情緒性疾病密切相關(guān),如：CA功能紊亂可以導(dǎo)致像躁狂癥、抑郁癥以及雙相障礙等疾病。然而ErbB4在CA能神經(jīng)元中的作用和機制并不清楚。因此,我們利用分子遺傳學(xué)手段將ErbB4在CA神經(jīng)元中特異性的敲除(conditional ErbB4 knockout mice, cKO小鼠),并探討ErbB4在CA神經(jīng)元以及精神性疾病發(fā)病中的作用。研究發(fā)現(xiàn)：1)CA神經(jīng)元,主要是NE神經(jīng)元中特異性敲除ErbB4導(dǎo)致小鼠躁狂樣行為學(xué)表型,包括高活動度、抗焦慮、抗抑郁以及增強的快樂驅(qū)動行為；給予小鼠抗躁狂癥藥物鋰治療顯著性逆轉(zhuǎn)cKO小鼠躁狂樣行為。此外,cKO小鼠還表現(xiàn)出認(rèn)知功能受損。2)cKO小鼠腦脊液NE和多巴胺能(dopamine, DA)含量顯著性增高。對其機制進(jìn)行進(jìn)一步研究,我們發(fā)現(xiàn)LC區(qū)域NE神經(jīng)元形態(tài)沒有顯著性改變,但NE神經(jīng)元自發(fā)電活動和TH磷酸化水平顯著性增強。NE另一個合成酶多巴胺p羥化酶(dopamine beta hydroxylase, DBH)、NE分解酶兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)以及NE轉(zhuǎn)運體(Norepinephrine transporter, NET)含量都沒有顯著性改變。3)由于cKO小鼠腦脊液中NE和DA均顯著性增多,為探討NE和DA在cKO小鼠躁狂樣行為中的作用,我們用NE的α1受體拮抗劑哌唑嗪和DA1型受體拮抗劑SCH23390阻斷NE和DA作用,結(jié)果表明NE和DA對小鼠躁狂樣行為均有作用。4)長期鋰治療不僅能夠顯著性逆轉(zhuǎn)cKO小鼠的躁狂樣行為,還顯著性降低NE神經(jīng)元的自發(fā)電活動和TH磷酸化水平。鋰對于NE合成酶DBH以及降解酶COMT等均沒有顯著性影響。綜上所述,在CA神經(jīng)元中,主要是NE神經(jīng)元中特異性敲除ErbB4誘發(fā)小鼠躁狂樣行為學(xué)表型�？乖昕袼幬镤囷@著性逆轉(zhuǎn)小鼠的躁狂樣行為。此外,cKO小鼠還表現(xiàn)出認(rèn)知功能損傷。cKO小鼠腦脊液中NE和DA含量均顯著性增高,并且NE和DA對躁狂樣行為均有作用。對其機制進(jìn)行進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)NE神經(jīng)元形態(tài)沒有顯著性改變,但NE神經(jīng)元自發(fā)電活動和TH磷酸化水平顯著性增強。長期鋰治療不僅顯著性逆轉(zhuǎn)cKO小鼠躁狂樣行為,還顯著性降低NE神經(jīng)元自發(fā)電活動和TH磷酸化水平。我們的研究首次闡釋了ErbB4對CA神經(jīng)元,特別是對NE神經(jīng)元的作用,并為NE與躁狂癥的關(guān)系提供首個直接依據(jù),同時也為躁狂癥的治療以及鋰治療躁狂癥的機制研究提供了新思路。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R749

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