發(fā)布時(shí)間：2017-11-06 02:21

  本文關(guān)鍵詞：BDNF與proBDNF及kalirin-7在慢性應(yīng)激性抑郁發(fā)生中的作用及其對(duì)神經(jīng)可塑性的調(diào)控機(jī)制

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【摘要】：抑郁癥的發(fā)病率逐年升高,而其發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚。對(duì)于抑郁癥的研究,先后提出了單胺類遞質(zhì)失調(diào)、谷氨酸及其受體失調(diào)等學(xué)說,但仍不能完全解釋抑郁發(fā)生的機(jī)制。基于臨床發(fā)現(xiàn)抑郁患者相關(guān)腦區(qū)體積變化,以及有關(guān)神經(jīng)可塑性的大量研究結(jié)果,抑郁癥發(fā)生的神經(jīng)可塑性假說逐漸形成,且被較為廣泛的接受。實(shí)驗(yàn)研究證明,急性和慢性應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)物產(chǎn)生抑郁樣行為學(xué)表現(xiàn)的同時(shí),均伴有相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)功能與結(jié)構(gòu)的可塑性變化,但不同應(yīng)激會(huì)引起不同的神經(jīng)反應(yīng)過程。慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激動(dòng)物抑郁模型在抑郁發(fā)病機(jī)制及抗抑郁藥物療效的研究中廣泛使用,并證明是一種理想的動(dòng)物模型。然而,以往關(guān)于慢性應(yīng)激性抑郁發(fā)生的研究均更多的關(guān)注了3-8周應(yīng)激結(jié)束后的神經(jīng)可塑性變化的結(jié)果,對(duì)慢性應(yīng)激過程中神經(jīng)功能與結(jié)構(gòu)的變化過程及機(jī)制缺乏研究。 海馬既是參與情感、情緒調(diào)節(jié)的重要腦區(qū),也是應(yīng)激反應(yīng)最為重要的腦區(qū)之一,應(yīng)激又能使海馬功能與結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,因而成為研究抑郁發(fā)生最受關(guān)注的腦區(qū)。但同樣,目前對(duì)慢性應(yīng)激過程中海馬結(jié)構(gòu)和功能可塑性變化的過程及機(jī)制相關(guān)報(bào)道很少。 樹突棘的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及數(shù)目的變化是神經(jīng)元回路建立和重建的基礎(chǔ),與突觸的形成及其傳遞效能密切相關(guān)。Kalirin-7是提高樹突棘數(shù)量,調(diào)節(jié)突觸形成的少數(shù)幾種主要蛋白質(zhì)之一,近些年來在神經(jīng)可塑性研究中受到高度重視。已有的研究表明,急、慢性應(yīng)激均可引起樹突棘密度的變化,而kalirin-7是否參與應(yīng)激的這種效應(yīng)尚不清楚。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)是重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,大量研究表明,BDNF參與了應(yīng)激性抑郁的發(fā)生,而其前體proBDNF的作用與BDNF的神經(jīng)保護(hù)功能截然相反。但BDNF在應(yīng)激性抑郁發(fā)生中的作用機(jī)制尚不清楚,proBDNF是否參與了應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)可塑性變化也未有研究。BDNF和proBDNF及kalirin-7均與神經(jīng)可塑性調(diào)控密切相關(guān),但BDNF或／和proBDNF與kalirin-7的關(guān)系,尤其在應(yīng)激性抑郁發(fā)生中的相互關(guān)系更鮮有報(bào)道。研究這一問題,對(duì)于認(rèn)識(shí)慢性應(yīng)激性抑郁發(fā)生過程,理解其發(fā)生的神經(jīng)可塑性機(jī)制,揭示神經(jīng)功能可塑性變化與結(jié)構(gòu)可塑性變化之間的內(nèi)在聯(lián)系具有重要意義。 本研究通過建立慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激模型(Chronic unpredicted mild stress, CUMS),利用行為學(xué)、組織化學(xué)、在體電生理學(xué)及蛋白免疫印跡檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)方法,試圖揭示慢性應(yīng)激性抑郁發(fā)生過程中的神經(jīng)可塑性變化歷程,以及應(yīng)激性抑郁發(fā)生中,BDNF、proBDNF和kalirin-7等相關(guān)分子在海馬神經(jīng)元及谷氨酸能突觸可塑性變化中的作用及其相互關(guān)系,探討應(yīng)激性抑郁樣行為發(fā)生過程中,海馬神經(jīng)元功能與結(jié)構(gòu)可塑性變化的內(nèi)在機(jī)制。 研究結(jié)果顯示： 1、CUMS誘發(fā)抑郁樣行為表現(xiàn)的同時(shí),海馬BDNF表達(dá)下降,kalirin-7表達(dá)下降及海馬樹突棘密度減少,而對(duì)proBDNF表達(dá)無影響；在CUMS大鼠海馬微量注射BDNF可起到抗抑郁樣的行為效應(yīng),同時(shí)kalirin-7表達(dá)和樹突棘密度回升；正常大鼠海馬注射proBDNF可引起類似CUMS誘發(fā)的抑郁樣行為表現(xiàn),以及kalirin-7表達(dá)和樹突棘密度的下降。 2、慢性應(yīng)激大鼠海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR)亞基NR2B (N-methyl-D-aspartate receptor2B)表達(dá)不受影響,突觸后致密蛋白95(postsynaptic density protein95, PSD95)表達(dá)較對(duì)照組降低。應(yīng)激的同時(shí)在海馬注射BDNF可顯著升高NR2B的表達(dá),并反轉(zhuǎn)了CUMS下調(diào)PSD95的效應(yīng)；而正常大鼠海馬微量注射proBDNF則導(dǎo)致NR2B和PSD95表達(dá)都較正常對(duì)照組顯著下降。 3、CUMS的第二周(14天),動(dòng)物表現(xiàn)出部分非典型的抑郁樣行為變化,同時(shí)海馬CA3-CA1谷氨酸能突觸基礎(chǔ)傳遞功能下降(input-output曲線的右移),高頻誘導(dǎo)LTP (Long-term Potentiation)增強(qiáng)；此時(shí),BDNF和proBDNF的表達(dá)量均達(dá)到最低,但BDNF/proBDNF比值與對(duì)照組相比并無顯著性差異,而磷酸化NMDA受體NR1亞基磷酸化(p-NR1)較對(duì)照組顯著升高,樹突棘密度、kalirin-7和NR2B的表達(dá)均未見顯著性變化。 4、應(yīng)激三周后(21天),動(dòng)物表現(xiàn)出糖水偏愛率下降和懸尾不動(dòng)時(shí)間增加等典型的抑郁樣行為,海馬kalirin-7表達(dá)顯著下降,錐體神經(jīng)元樹突棘密度顯著降低；海馬CA3-CA1突觸基礎(chǔ)傳遞功能下降,高頻誘導(dǎo)LTP受到抑制。此時(shí),BDNF(?)proBDNF表達(dá)較14天組都有所回升,但BDNF仍顯著低于對(duì)照組,而proBDNF和對(duì)照組無顯著性差異,因此,BDNF/proBDNF比值顯著低于對(duì)照組。同時(shí),PSD95表達(dá)也表現(xiàn)出顯著下降,而NR2B仍未見顯著性變化,p-NR1較對(duì)照組依然顯著升高。 5、在慢性應(yīng)激過程中,調(diào)節(jié)BDNF重要的胞外裂解酶plasmin的組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)隨著應(yīng)激時(shí)間增加而升高,其變化并沒有表現(xiàn)出與BDNF和proBDNF的變化相吻合。 由此得出結(jié)論： 1、BDNFproBDNF均參與了CUMS導(dǎo)致的神經(jīng)可塑性變化。在應(yīng)激性抑郁樣行為發(fā)生中,單純BDNF或proBDNF的含量變化不足以維持或改變海馬錐體神經(jīng)元樹突棘的變化,而BDNF與proBDNF的比值可能在應(yīng)激性抑郁發(fā)生中神經(jīng)元可塑性變化中起著關(guān)鍵性作用。tPA不是調(diào)控BDNF與proBDNF比值的關(guān)鍵分子。 2、慢性應(yīng)激使BDNF與proBDNF比值降低,kalirin-7表達(dá)下降,是導(dǎo)致樹突棘減少的主要原因。kalirin-7、NR1、NR2B和PSD95共同參與了BDNF/proBDNF對(duì)海馬谷氨酸能突觸的調(diào)節(jié)。但BDNF和proBDNF與NMDA受體亞基之間具體的作用關(guān)系復(fù)雜,還有待進(jìn)一步研究。 3、在慢性應(yīng)激誘發(fā)抑郁的過程中,應(yīng)激首先引起海馬功能可塑性的變化,其次才發(fā)生結(jié)構(gòu)可塑性變化和典型的抑郁樣行為學(xué)表現(xiàn)。 4、應(yīng)激2周,引起突觸基礎(chǔ)傳遞功能降低、LTP增強(qiáng),除與BDNF降低有關(guān)外,LTP的增強(qiáng)可能與p-NR1表達(dá)代償性的升高,kalirin-7和NR2B表達(dá)不變,及proBDNF表達(dá)的下降均有關(guān)。 5、應(yīng)激3周,由于BNDF與proBDNF比值下降,導(dǎo)致kalirin-7表達(dá)下降,PSD95表達(dá)下降,樹突棘密度也下降,并進(jìn)一步表現(xiàn)出突觸功能的降低,最終導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)明顯的抑郁樣行為學(xué)表現(xiàn)。 可見,CUMS導(dǎo)致動(dòng)物產(chǎn)生典型的抑郁樣行為表現(xiàn),及神經(jīng)可塑性變化的過程中,首先是海馬CA3-CA1突觸功能可塑性變化,隨后才引起是結(jié)構(gòu)可塑性變化,結(jié)構(gòu)變化進(jìn)一步影響功能,最終導(dǎo)致行為顯著改變。BDNF/proBDNF比值對(duì)海馬谷氨酸能突觸的可塑性調(diào)節(jié)與kalirin-7、NR1、NR2B和PSD95的變化均有關(guān)。BDNF和proBDNF的平衡對(duì)調(diào)控kalirin-7的表達(dá)十分重要,kalirin-7在慢性應(yīng)激引起的神經(jīng)可塑性變化中扮演著重要角色。
【學(xué)位授予單位】：陜西師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749.4

【參考文獻(xiàn)】

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中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

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本文編號(hào)：1146926