本文關(guān)鍵詞：增強(qiáng)膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ淀粉樣蛋白功能的研究

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【摘要】：阿爾茨海默�。ˋlzheimer's disease, AD）是由β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集引起的老年人以記憶力下降和腦內(nèi)形成老年斑為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。當(dāng)腦內(nèi)Aβ水平異常升高時(shí)，Aβ將發(fā)生聚集，形成的Aβ寡聚體具有神經(jīng)細(xì)胞毒性，能夠破壞神經(jīng)細(xì)胞膜，引起氧化應(yīng)激、鈣平衡紊亂、炎癥因子釋放增加，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂，甚至凋亡。小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)發(fā)揮著重要的神經(jīng)保護(hù)作用，它們可以有效地清除Aβ毒性聚集物。但是，隨著AD病程的發(fā)展，膠質(zhì)細(xì)胞被過度激活，喪失了吞噬和降解Aβ的功能，致使腦內(nèi)Aβ水平進(jìn)一步升高，Aβ發(fā)生更廣泛的聚集，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量炎性因子，加速了AD的病程。因此調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)是清除Aβ及其毒性聚集物，，阻止Aβ相關(guān)病理變化的一個(gè)重要策略。 研究表明，多種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表面受體參與了Aβ的吞噬與清除，而不同的受體介導(dǎo)不同的Aβ聚集物的清除。其中，清道夫受體家族是一類重要的膠質(zhì)細(xì)胞表面受體，這類受體在Aβ的吞入和降解過程中起到了關(guān)鍵的作用。在前期工作中，我們實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用噬菌體顯示技術(shù)篩選出了能夠結(jié)合Aβ的環(huán)形七肽XD4。本研究證明了XD4通過促進(jìn)Aβ與SR-A受體的結(jié)合，激活SR-A受體，從而增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于毒性Aβ寡聚體的吞噬和清除，同時(shí)觸發(fā)胞內(nèi)SR-A受體相關(guān)的MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)通路。我們還發(fā)現(xiàn)，XD4經(jīng)由不同的機(jī)制增強(qiáng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于Aβ單體和寡聚體的攝取。小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于Aβ寡聚體的攝取都經(jīng)由SR-A介導(dǎo)，而對(duì)于Aβ單體的攝�。盒切文z質(zhì)細(xì)胞以SR-A為介導(dǎo)，而小膠質(zhì)細(xì)胞則以不依賴于SR的液相吞飲模式。另外，XD4還顯著抑制Aβ寡聚體誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞毒性，降低前炎性因子TNF-α和IL-1β等的釋放，增加抗炎趨化因子fractakine的產(chǎn)生，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。我們的研究為通過激活SR-A受體清除Aβ的AD療法提供了新策略。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茨海默病 β-淀粉樣蛋白 小膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞 SR-A受體
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-7
• 主要符號(hào)對(duì)照表7-8
• 第1章 引言8-20
• 1.1 阿爾茨海默病簡介8-9
• 1.2 AD 的發(fā)病機(jī)制9-10
• 1.2.1 膽堿能神經(jīng)損傷假說9
• 1.2.2 遺傳因素9
• 1.2.3 Aβ級(jí)聯(lián)假說9-10
• 1.2.4 神經(jīng)元內(nèi) Aβ假說10
• 1.3 小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)與阿爾茨海默病10-12
• 1.4 小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的主要受體與 AD12-14
• 1.4.1 Toll 樣受體（Toll-like receptors）12-13
• 1.4.2 清道夫受體(scavenger receptors，SR)13
• 1.4.3 趨化因子受體（chemokine receptor）13-14
• 1.5 清道夫受體與固有免疫信號(hào)傳遞14-17
• 1.6 清除 Aβ的策略17-19
• 1.6.1 免疫療法清除 Aβ的機(jī)理17-18
• 1.6.2 Aβ結(jié)合性物質(zhì)介導(dǎo)的 Aβ清除18
• 1.6.3 Aβ清除療法的展望18-19
• 1.7 研究目的和意義19-20
• 第2章 增強(qiáng)膠質(zhì)細(xì)胞清除 Aβ淀粉樣蛋白功能的研究20-41
• 2.1 本章引言20
• 2.2 材料和方法20-27
• 2.2.1 主要試劑20-21
• 2.2.2 主要儀器21
• 2.2.3 主要溶液配制21-22
• 2.2.4 實(shí)驗(yàn)方法22-27
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果27-40
• 2.3.1 XD4 提高小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì) Aβ單體攝入的水平27-28
• 2.3.2 mAβ_(42)與 XD4 在 BV-2 細(xì)胞中的共定位28-30
• 2.3.3 XD4 增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì) oAβ_(42)的攝入量30-31
• 2.3.4 XD4 增強(qiáng) oAβ_(42)與 SR-A 受體的結(jié)合31-32
• 2.3.5 XD4 增加星形膠質(zhì)細(xì)胞 Aβ_(42)的攝入32-34
• 2.3.6 XD4 抑制 oAβ_(42)介導(dǎo)的對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的毒性34-35
• 2.3.7 oAβ_(42)被小膠質(zhì)細(xì)胞吞入后的降解35-36
• 2.3.8 mAβ_(42)被小膠質(zhì)細(xì)胞攝入后的降解36-37
• 2.3.9 XD4 減少 oAβ_(42)誘導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞對(duì) TNF-α和 IL-1β的產(chǎn)生37-38
• 2.3.10 XD4 增加膠質(zhì)細(xì)胞趨化因子 fractalkine 的分泌38-39
• 2.3.11 oAβ_(42)-XD4 復(fù)合物激活 SR-A 受體相關(guān)的信號(hào)通路39-40
• 2.4 小結(jié)40-41
• 第3章 結(jié)論和展望41-43
• 3.1 結(jié)論41
• 3.2 展望41-43
• 參考文獻(xiàn)43-48
• 致謝48-50
• 個(gè)人簡歷、在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果50

【共引文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 葉斌;周農(nóng);張干;劉睿;;主觀記憶損害的神經(jīng)心理學(xué)特征和認(rèn)知事件相關(guān)電位P300的變化[J];蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2013年09期

2 萬文斌;夏世金;劉露梅;李亞明;;阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白損傷血腦屏障的干預(yù)新靶點(diǎn):晚期糖化終產(chǎn)物受體[J];成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2013年04期

3 楊翠翠;李林;張?zhí)m;;常用阿爾茨海默病動(dòng)物模型制備方法及評(píng)價(jià)[J];成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2013年04期

4 黃牧坤;石磊;嚴(yán)華成;曾曉暉;張營;關(guān)慧;趙樹進(jìn);;Ghrelin基因Leu90Gln多態(tài)性與中國漢族人散發(fā)性阿爾茨海默病的關(guān)系[J];廣東醫(yī)學(xué);2013年17期

5 朱麗娟;陳筱山;何選麗;戚韻雯;晏勇;;外源性硫化氫對(duì)高糖條件下原代神經(jīng)元β淀粉樣蛋白的影響[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2014年04期

6 張曉;魏平;譚明紅;張艷偉;張久權(quán);;2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平控制及胰島素使用對(duì)認(rèn)知功能的影響[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2014年10期

7 唐媚;胡松;唐信威;劉陽;王衍堂;鄒強(qiáng);;成纖維樣滑膜細(xì)胞Toll樣受體在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J];成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2014年02期

8 冉琳;任伯緒;龔權(quán);;趨化因子受體CX3CR1與炎癥性疾病研究進(jìn)展[J];長江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版);2014年15期

9 馮世杰;宗英;張子騰;杜秀明;袁伯俊;陸國才;;NLRP3基因敲除小鼠的繁殖與基因型鑒定[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2014年05期

10 徐美蘭;劉金星;;Sap2蛋白與樹突狀細(xì)胞對(duì)系統(tǒng)性白假絲酵母菌感染的免疫保護(hù)性[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2014年07期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 潘攀;梁躍;萬明雨;唐淵博;;三焦針法治療老年癡呆機(jī)制的基礎(chǔ)研究進(jìn)展[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)養(yǎng)生康復(fù)分會(huì)第十二次學(xué)術(shù)年會(huì)暨服務(wù)老年產(chǎn)業(yè)研討會(huì)論文集[C];2014年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王晶;Toll樣受體3、9在皮膚中的作用機(jī)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究及藥物的干預(yù)[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2007年

2 眭建;TLR4基因轉(zhuǎn)染樹突狀細(xì)胞對(duì)支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)作用[D];江蘇大學(xué);2007年

3 Siamak Sandoghchian Shotorbani;高遷移率族蛋白（HMGB1）通過對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎CD14~+單核細(xì)胞TLR2和IL-23表達(dá)的影響，參與Th17細(xì)胞分化的機(jī)制研究[D];江蘇大學(xué);2012年

4 賀燕;纖絲狀A(yù)β_(1-42)與Aβ_(1-42)寡聚體誘導(dǎo)阿爾茨海默氏病模型大鼠行為學(xué)、海馬超微結(jié)構(gòu)變化、炎癥因子表達(dá)及海風(fēng)藤的干預(yù)研究[D];山東大學(xué);2013年

5 陳艷杏;代謝損傷與胰島素信號(hào)通路在阿爾茨海默病發(fā)病中的機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2013年

6 時(shí)建銓;新型抗癲癇藥對(duì)APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠病理學(xué)與行為學(xué)的影響及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

7 張遠(yuǎn);鞘氨醇激酶1對(duì)阿爾茨海默病APP/PS1動(dòng)物模型保護(hù)作用的研究[D];華中科技大學(xué);2013年

8 畢麗麗;豬溶素誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生炎癥因子的分子機(jī)制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2013年

9 常曉慧;組分中藥金智達(dá)對(duì)認(rèn)知功能的改善及其相關(guān)機(jī)制的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

10 曾育琦;雷公藤氯內(nèi)酯醇通過改善突觸可塑性、調(diào)節(jié)Aβ代謝、抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)減輕5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知損害[D];福建醫(yī)科大學(xué);2013年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉超;抗菌肽hCAP-18/LL-37基因轉(zhuǎn)染對(duì)巨噬細(xì)胞RAW264.7活化功能的影響[D];吉林大學(xué);2010年

2 付靜;基于分子動(dòng)力學(xué)模擬研究溫度及Cu~(2+)對(duì)Aβ42蛋白異常聚集的影響[D];山東師范大學(xué);2013年

3 王亞丹;HPLC用于Aβ雙水相富集檢測及解聚藥物的篩選[D];鄭州大學(xué);2013年

4 周宗麗;三轉(zhuǎn)基因Alzheimer癥模型小鼠的社會(huì)行為學(xué)和一種新型M1受體激動(dòng)劑對(duì)該小鼠的影響[D];華東師范大學(xué);2013年

5 郭曉光;EGCG對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠海馬c-Abl/p73信號(hào)通路的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

6 羅曉莉;銀杏葉提取物對(duì)東莨菪堿致小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的作用[D];廣西師范大學(xué);2013年

7 陽玉群;甘露醇對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療血管性癡呆模型大鼠行為學(xué)及Nogo蛋白表達(dá)影響[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

8 程青格;反式白藜蘆醇對(duì)Aβ_(25-35)誘導(dǎo)阿爾茨海默病大鼠海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2013年

9 李莉;Presenilins條件性雙基因敲除小鼠超微結(jié)構(gòu)的增齡性變化及運(yùn)動(dòng)能力的研究[D];華東師范大學(xué);2013年

10 陳芳艷;肝纖維化發(fā)生發(fā)展及逆轉(zhuǎn)過程中kupffer細(xì)胞表型的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2013年

本文編號(hào)：1110488