本文關鍵詞：增強膠質細胞清除Aβ淀粉樣蛋白功能的研究

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【摘要】：阿爾茨海默�。ˋlzheimer's disease, AD）是由β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集引起的老年人以記憶力下降和腦內(nèi)形成老年斑為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。當腦內(nèi)Aβ水平異常升高時，Aβ將發(fā)生聚集，形成的Aβ寡聚體具有神經(jīng)細胞毒性，能夠破壞神經(jīng)細胞膜，引起氧化應激、鈣平衡紊亂、炎癥因子釋放增加，最終導致神經(jīng)細胞功能紊亂，甚至凋亡。小膠質細胞和星型膠質細胞在腦內(nèi)發(fā)揮著重要的神經(jīng)保護作用，它們可以有效地清除Aβ毒性聚集物。但是，隨著AD病程的發(fā)展，膠質細胞被過度激活，喪失了吞噬和降解Aβ的功能，致使腦內(nèi)Aβ水平進一步升高，Aβ發(fā)生更廣泛的聚集，導致膠質細胞釋放大量炎性因子，加速了AD的病程。因此調(diào)節(jié)膠質細胞的激活狀態(tài)是清除Aβ及其毒性聚集物，，阻止Aβ相關病理變化的一個重要策略。 研究表明，多種神經(jīng)膠質細胞表面受體參與了Aβ的吞噬與清除，而不同的受體介導不同的Aβ聚集物的清除。其中，清道夫受體家族是一類重要的膠質細胞表面受體，這類受體在Aβ的吞入和降解過程中起到了關鍵的作用。在前期工作中，我們實驗室應用噬菌體顯示技術篩選出了能夠結合Aβ的環(huán)形七肽XD4。本研究證明了XD4通過促進Aβ與SR-A受體的結合，激活SR-A受體，從而增強小膠質細胞及星形膠質細胞對于毒性Aβ寡聚體的吞噬和清除，同時觸發(fā)胞內(nèi)SR-A受體相關的MAPK信號級聯(lián)通路。我們還發(fā)現(xiàn)，XD4經(jīng)由不同的機制增強膠質細胞對于Aβ單體和寡聚體的攝取。小膠質細胞和星型膠質細胞對于Aβ寡聚體的攝取都經(jīng)由SR-A介導，而對于Aβ單體的攝�。盒切文z質細胞以SR-A為介導，而小膠質細胞則以不依賴于SR的液相吞飲模式。另外，XD4還顯著抑制Aβ寡聚體誘導的神經(jīng)細胞毒性，降低前炎性因子TNF-α和IL-1β等的釋放，增加抗炎趨化因子fractakine的產(chǎn)生，從而起到神經(jīng)保護作用。我們的研究為通過激活SR-A受體清除Aβ的AD療法提供了新策略。
【關鍵詞】：阿爾茨海默病 β-淀粉樣蛋白 小膠質細胞 星形膠質細胞 SR-A受體
【學位授予單位】：清華大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-7
• 主要符號對照表7-8
• 第1章 引言8-20
• 1.1 阿爾茨海默病簡介8-9
• 1.2 AD 的發(fā)病機制9-10
• 1.2.1 膽堿能神經(jīng)損傷假說9
• 1.2.2 遺傳因素9
• 1.2.3 Aβ級聯(lián)假說9-10
• 1.2.4 神經(jīng)元內(nèi) Aβ假說10
• 1.3 小膠質細胞(microglia)與阿爾茨海默病10-12
• 1.4 小膠質細胞表達的主要受體與 AD12-14
• 1.4.1 Toll 樣受體（Toll-like receptors）12-13
• 1.4.2 清道夫受體(scavenger receptors，SR)13
• 1.4.3 趨化因子受體（chemokine receptor）13-14
• 1.5 清道夫受體與固有免疫信號傳遞14-17
• 1.6 清除 Aβ的策略17-19
• 1.6.1 免疫療法清除 Aβ的機理17-18
• 1.6.2 Aβ結合性物質介導的 Aβ清除18
• 1.6.3 Aβ清除療法的展望18-19
• 1.7 研究目的和意義19-20
• 第2章 增強膠質細胞清除 Aβ淀粉樣蛋白功能的研究20-41
• 2.1 本章引言20
• 2.2 材料和方法20-27
• 2.2.1 主要試劑20-21
• 2.2.2 主要儀器21
• 2.2.3 主要溶液配制21-22
• 2.2.4 實驗方法22-27
• 2.3 實驗結果27-40
• 2.3.1 XD4 提高小膠質細胞對 Aβ單體攝入的水平27-28
• 2.3.2 mAβ_(42)與 XD4 在 BV-2 細胞中的共定位28-30
• 2.3.3 XD4 增強小膠質細胞對 oAβ_(42)的攝入量30-31
• 2.3.4 XD4 增強 oAβ_(42)與 SR-A 受體的結合31-32
• 2.3.5 XD4 增加星形膠質細胞 Aβ_(42)的攝入32-34
• 2.3.6 XD4 抑制 oAβ_(42)介導的對膠質細胞的毒性34-35
• 2.3.7 oAβ_(42)被小膠質細胞吞入后的降解35-36
• 2.3.8 mAβ_(42)被小膠質細胞攝入后的降解36-37
• 2.3.9 XD4 減少 oAβ_(42)誘導的膠質細胞對 TNF-α和 IL-1β的產(chǎn)生37-38
• 2.3.10 XD4 增加膠質細胞趨化因子 fractalkine 的分泌38-39
• 2.3.11 oAβ_(42)-XD4 復合物激活 SR-A 受體相關的信號通路39-40
• 2.4 小結40-41
• 第3章 結論和展望41-43
• 3.1 結論41
• 3.2 展望41-43
• 參考文獻43-48
• 致謝48-50
• 個人簡歷、在學期間發(fā)表的學術論文與研究成果50

【共引文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 葉斌;周農(nóng);張干;劉睿;;主觀記憶損害的神經(jīng)心理學特征和認知事件相關電位P300的變化[J];蚌埠醫(yī)學院學報;2013年09期

2 萬文斌;夏世金;劉露梅;李亞明;;阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白損傷血腦屏障的干預新靶點:晚期糖化終產(chǎn)物受體[J];成都醫(yī)學院學報;2013年04期

3 楊翠翠;李林;張?zhí)m;;常用阿爾茨海默病動物模型制備方法及評價[J];成都醫(yī)學院學報;2013年04期

4 黃牧坤;石磊;嚴華成;曾曉暉;張營;關慧;趙樹進;;Ghrelin基因Leu90Gln多態(tài)性與中國漢族人散發(fā)性阿爾茨海默病的關系[J];廣東醫(yī)學;2013年17期

5 朱麗娟;陳筱山;何選麗;戚韻雯;晏勇;;外源性硫化氫對高糖條件下原代神經(jīng)元β淀粉樣蛋白的影響[J];南方醫(yī)科大學學報;2014年04期

6 張曉;魏平;譚明紅;張艷偉;張久權;;2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平控制及胰島素使用對認知功能的影響[J];第三軍醫(yī)大學學報;2014年10期

7 唐媚;胡松;唐信威;劉陽;王衍堂;鄒強;;成纖維樣滑膜細胞Toll樣受體在類風濕性關節(jié)炎的研究進展[J];成都醫(yī)學院學報;2014年02期

8 冉琳;任伯緒;龔權;;趨化因子受體CX3CR1與炎癥性疾病研究進展[J];長江大學學報(自科版);2014年15期

9 馮世杰;宗英;張子騰;杜秀明;袁伯俊;陸國才;;NLRP3基因敲除小鼠的繁殖與基因型鑒定[J];第二軍醫(yī)大學學報;2014年05期

10 徐美蘭;劉金星;;Sap2蛋白與樹突狀細胞對系統(tǒng)性白假絲酵母菌感染的免疫保護性[J];南方醫(yī)科大學學報;2014年07期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 潘攀;梁躍;萬明雨;唐淵博;;三焦針法治療老年癡呆機制的基礎研究進展[A];中華中醫(yī)藥學會養(yǎng)生康復分會第十二次學術年會暨服務老年產(chǎn)業(yè)研討會論文集[C];2014年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王晶;Toll樣受體3、9在皮膚中的作用機制和信號轉導通路研究及藥物的干預[D];第二軍醫(yī)大學;2007年

2 眭建;TLR4基因轉染樹突狀細胞對支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)作用[D];江蘇大學;2007年

3 Siamak Sandoghchian Shotorbani;高遷移率族蛋白（HMGB1）通過對類風濕性關節(jié)炎CD14~+單核細胞TLR2和IL-23表達的影響，參與Th17細胞分化的機制研究[D];江蘇大學;2012年

4 賀燕;纖絲狀Aβ_(1-42)與Aβ_(1-42)寡聚體誘導阿爾茨海默氏病模型大鼠行為學、海馬超微結構變化、炎癥因子表達及海風藤的干預研究[D];山東大學;2013年

5 陳艷杏;代謝損傷與胰島素信號通路在阿爾茨海默病發(fā)病中的機制研究[D];華中科技大學;2013年

6 時建銓;新型抗癲癇藥對APPswe/PS1dE9雙轉基因小鼠病理學與行為學的影響及機制研究[D];南京醫(yī)科大學;2013年

7 張遠;鞘氨醇激酶1對阿爾茨海默病APP/PS1動物模型保護作用的研究[D];華中科技大學;2013年

8 畢麗麗;豬溶素誘導宿主產(chǎn)生炎癥因子的分子機制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院;2013年

9 常曉慧;組分中藥金智達對認知功能的改善及其相關機制的研究[D];大連醫(yī)科大學;2012年

10 曾育琦;雷公藤氯內(nèi)酯醇通過改善突觸可塑性、調(diào)節(jié)Aβ代謝、抑制神經(jīng)炎癥反應減輕5XFAD轉基因小鼠的認知損害[D];福建醫(yī)科大學;2013年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉超;抗菌肽hCAP-18/LL-37基因轉染對巨噬細胞RAW264.7活化功能的影響[D];吉林大學;2010年

2 付靜;基于分子動力學模擬研究溫度及Cu~(2+)對Aβ42蛋白異常聚集的影響[D];山東師范大學;2013年

3 王亞丹;HPLC用于Aβ雙水相富集檢測及解聚藥物的篩選[D];鄭州大學;2013年

4 周宗麗;三轉基因Alzheimer癥模型小鼠的社會行為學和一種新型M1受體激動劑對該小鼠的影響[D];華東師范大學;2013年

5 郭曉光;EGCG對阿爾茨海默病模型大鼠海馬c-Abl/p73信號通路的影響[D];河北醫(yī)科大學;2013年

6 羅曉莉;銀杏葉提取物對東莨菪堿致小鼠學習記憶障礙的作用[D];廣西師范大學;2013年

7 陽玉群;甘露醇對骨髓間充質干細胞治療血管性癡呆模型大鼠行為學及Nogo蛋白表達影響[D];廣西醫(yī)科大學;2013年

8 程青格;反式白藜蘆醇對Aβ_(25-35)誘導阿爾茨海默病大鼠海馬神經(jīng)元的保護作用[D];遵義醫(yī)學院;2013年

9 李莉;Presenilins條件性雙基因敲除小鼠超微結構的增齡性變化及運動能力的研究[D];華東師范大學;2013年

10 陳芳艷;肝纖維化發(fā)生發(fā)展及逆轉過程中kupffer細胞表型的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院;2013年

本文編號：1110488