本文關鍵詞：抑郁癥的重復經(jīng)顱磁刺激治療及其尿液代謝組學研究

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【摘要】：背景抑郁癥是一種臨床常見精神障礙類疾病,患病率約占總人口的15%,是致殘的重要原因之一。臨床上雖然抗抑郁藥物眾多,但仍然有約30%的患者對藥物治療毫無反應或者收效甚微。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作為非藥物治療方式,能夠有效治療抑郁癥。目前,抗抑郁藥物聯(lián)合rTMS的治療方式被廣泛應用,但對于左側rTMS與右側rTMS、單側rTMS與雙側rTMS的療效比較,既往研究報道的結果并不一致。同時,除了最有效的治療方式外,及時準確地診斷抑郁癥對于提高治療的有效率也是至關重要的。然而,由于抑郁癥的發(fā)病機制尚未闡明,現(xiàn)今對于抑郁癥的診斷主要依靠患者的自述和醫(yī)生的判斷,沒有客觀的實驗室診斷方法。代謝組學(Metabonomics),作為一門分析尿液、血清、血漿等體液中的代謝物質(zhì)動態(tài)變化的學科,可全面系統(tǒng)的展示疾病發(fā)生和發(fā)展過程中代謝物質(zhì)的變化規(guī)律,有助于揭示疾病的發(fā)病機制和識別疾病標志物。前期采用代謝組學研究抑郁動物模型的研究提示中樞系統(tǒng)和外周系統(tǒng)的代謝紊亂與抑郁癥的發(fā)病可能有關聯(lián)。因此利用抑郁癥患者的體液樣本開展進一步的代謝組學研究將具有重要的臨床意義。目的1.采用循證醫(yī)學系統(tǒng)評價方法評估左側rTMS與右側rTMS的抗抑郁效果,探討二者在療效和可接受性方面的優(yōu)劣。2.采用循證醫(yī)學系統(tǒng)評價方法評估單側rTMS與雙側rTMS的抗抑郁效果,探討二者在療效和可接受性方面的優(yōu)劣。3.采用代謝組學方法比較健康對照和抑郁癥患者尿液的代謝譜,篩選與抑郁相關的差異代謝物質(zhì),探討其在抑郁癥發(fā)病過程中的作用,并鑒定適用于臨床診斷的潛在尿液標志物組。方法1.通過對以下四個外文數(shù)據(jù)庫(PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Controlled Trials Register (CCTR))和兩個中文數(shù)據(jù)庫(中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(光盤))進行文獻檢索。檢索詞為‘抑郁’和‘經(jīng)顱磁刺激’。文獻檢索截止時間設定為2013年3月(左側rTMS vs.右側rTMS)口10月(單側rTMS vs.雙側rTMS)。有效率和緩解率作為療效的評價指標,脫落率作為可接受性的評價指標。統(tǒng)計分析采用固定或隨機效應模型,效應指標采用比值比(odds ratio, OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)。2.采用氣相色譜-質(zhì)譜(gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)檢測134例健康對照和126例郁癥患者尿液中的代謝物質(zhì),然后,采用正交偏最小二乘聚類分析法(orthogonal partial least-squares discriminant analysis, OPLS-DA)篩選與抑郁相關的差異代謝物質(zhì),最后,采用基于貝葉斯信息標準(Bayesian Information Criterion, BIC)的二元邏輯回歸分析得到適用于臨床診斷的最簡標志物組。結果1.左側rTMS vs.右側rTMS7篇文獻納入meta分析。7篇文獻報道了有效率,有效率的OR=1.15 (95%CI=0.65-2.03)。2篇文獻報道了脫落率,脫落率的OR=2.71 (95%CI=0.26-28.06)。兩組抑郁患者的臨床基線資料相互匹配。分析結果無嚴重的異質(zhì)性,且沒有潛在的發(fā)表偏倚。2.單側rTMS vs.雙側rTMS7篇文獻納入meta分析。7篇文獻報道了有效率,有效率的OR=1.06 (95%CI=0.58-1.91)。5篇文獻報道了緩解率,緩解率的OR=1.05 (95%CI=0.52-2.11)。5篇文獻報道了脫落率,脫落率的OR=0.80 (95%CI=0.25-28.50)。兩組抑郁患者的臨床基線資料相互匹配。分析結果無嚴重的異質(zhì)性,且沒有潛在的發(fā)表偏倚。同時,亞組分析結果顯示,雙側rTMS與左側rTMS.右側rTMS的治療效果相當。3.尿液代謝組學研究采用GC-MS代謝組學技術比較82例健康對照和82例首發(fā)未用藥抑郁患者尿液的代謝譜。OPLS-DA模型顯示兩組樣本能明顯區(qū)分,進一步分析發(fā)現(xiàn),與健康對照相比,抑郁癥患者尿液中的壬二酸,蔗糖,山梨糖醇,果糖,葡萄糖,丙氨酸,尿酸,羥胺等代謝物質(zhì)的水平出現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象；苯丙氨酸,半胱氨酸,酪氨酸,異丁酸,N-乙酰-D-葡糖胺,吼-羥基異丁酸,2,3-二羥基丁酸,2,4-二羥基嘧啶,喹啉酸,氨基乙醇,馬尿酸,甲基次黃嘌呤核苷,吲哚酚硫酸鹽,次黃嘌呤和假尿嘧啶等代謝物質(zhì)的水平出現(xiàn)下調(diào)現(xiàn)象。這些差異代謝物質(zhì)中,壬二酸,山梨糖醇,尿酸,喹啉酸,馬尿酸和酪氨酸組成的尿液標志物組有潛在的臨床診斷價值：訓練集、測試集曲線下面積分別為0.91和0.84。結論1.左側rTMS和右側rTMS作為抑郁癥的治療方式,二者的抗抑郁效果相當,但如果考慮到治療過程中,右側rTMS比左側rTMS更少的副作用及低癲癇發(fā)作率,那么右側rTMS的臨床應用前景更廣闊,值得進一步研究。2.雙側rTMS與單側rTMS作為抑郁癥的治療方式,二者的抗抑郁效果和可接受性相當,這說明同時或相繼刺激兩側前額葉背外側皮質(zhì)的刺激方式的抗抑郁效果并不優(yōu)于單獨刺激一側的刺激方式。3.通過對抑郁癥患者尿液的代謝組學分析,我們鑒定出與抑郁癥有關的尿液差異代謝物質(zhì)。通過分析其分子功能,為揭示抑郁癥的發(fā)病機制提供代謝層面的理論支持,并為抑郁癥客觀診斷方法的開發(fā)提供候選標志物。
【關鍵詞】：抑郁癥 meta分析 經(jīng)顱磁刺激 標志物
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749.4
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對照5-6
• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-15
• 前言15-25
• 參考文獻20-25
• 第一部分 左側vs.右側重復經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥療效的Meta分析25-36
• 1 資料與方法25-27
• 2 結果27-31
• 3 討論31-32
• 4 小結32
• 參考文獻32-36
• 第二部分 雙側vs.單側重復經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥療效的Meta分析36-53
• 1 資料與方法37-39
• 2 結果39-46
• 3 討論46-47
• 4 小結47
• 參考文獻47-53
• 第三部分 基于代謝組學的抑郁癥尿液標志物研究53-68
• 1 材料與方法53-58
• 2 結果58-63
• 3 討論63-65
• 4 小結65-66
• 參考文獻66-68
• 文獻綜述 抑郁癥腦刺激治療方式的研究進展68-82
• 參考文獻73-82
• 致謝82-83
• 攻讀博士學位期間的研究成果83

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