本文關(guān)鍵詞：與尼古丁成癮相關(guān)的信號(hào)通路與蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析

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【摘要】：研究目的:作為煙草中主要的致癮性物質(zhì),尼古丁對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的影響。研究表明,在尼古丁作用的影響下,生物體中多個(gè)分子與生化通路的表達(dá)狀態(tài)都會(huì)發(fā)生改變。然而對(duì)于其成癮機(jī)理,我們的理解還比較有限。本文通過(guò)利用基于通路富集分析與蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)(Protein-Protein Interaction Network,PPIN)分析的方法,對(duì)220個(gè)與尼古丁成癮相關(guān)的候選基因(Nicotine Addiction-related candidate Genes,NAGenes)進(jìn)行系統(tǒng)分析,確定在尼古丁成癮過(guò)程中起主要作用的信號(hào)通路,構(gòu)建與其相關(guān)的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行分析,從而為理解與構(gòu)建尼古丁成癮的分子機(jī)制模型奠定基礎(chǔ)。研究方法:1.數(shù)據(jù)來(lái)源。本文所用數(shù)據(jù)是通過(guò)使用基于多個(gè)數(shù)據(jù)源的基因優(yōu)選方法所獲取的220個(gè)NAGenes。2.GO富集分析。利用WebGestalt識(shí)別220個(gè)NAGenes中富集的GO術(shù)語(yǔ),并通過(guò)DAVID工具進(jìn)行功能注釋的聚類,了解NAGenes中富集的生物過(guò)程。3.Pathway和pathway crosstalk分析。應(yīng)用工具IPA確定NAGenes中顯著性富集的信號(hào)通路,并通過(guò)分析crosstalk觀察通路之間的相互作用以及利用軟件Cytoscape對(duì)結(jié)果進(jìn)行可視化。4.PPIN分析。在人類PPIN背景下,計(jì)算尼古丁成癮的PPIN拓?fù)錅y(cè)量值,估測(cè)其網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦?對(duì)該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行聚類分析,以便直觀地觀察網(wǎng)絡(luò)中所涉及的主要生物功能。5.尼古丁成癮特定的子網(wǎng)絡(luò)。利用施泰納最小樹(shù)算法,提取尼古丁成癮特定的子網(wǎng)絡(luò),并驗(yàn)證該子網(wǎng)絡(luò)的非隨機(jī)性。同時(shí),通過(guò)提取的子網(wǎng)絡(luò)識(shí)別新的潛在基因。6.尼古丁成癮的分子網(wǎng)絡(luò)。通過(guò)綜合通路富集分析和PPIN分析的結(jié)果,初步構(gòu)建尼古丁成癮的分子網(wǎng)絡(luò)。研究結(jié)果:1.GO富集分析。通過(guò)GO富集分析發(fā)現(xiàn),許多與神經(jīng)發(fā)育或突觸傳導(dǎo)相關(guān)的生物過(guò)程以及與離子通道活性或神經(jīng)遞質(zhì)活性相關(guān)的分子功能在NAGenes中顯著性富集。例如,突觸傳遞、神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞、神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、興奮性細(xì)胞外配體門控離子通道活性以及神經(jīng)元的投射等GO術(shù)語(yǔ)。2.Pathway和pathway crosstalk分析。結(jié)果顯示,與神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和代謝過(guò)程相關(guān)的通路在NAGenes中顯著性過(guò)表達(dá),如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體信號(hào)、c AMP-調(diào)控信號(hào)、鈣離子信號(hào)、G蛋白耦合受體信號(hào)、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)/抑制信號(hào)及多巴胺降解等通路。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)三條與維甲酸X受體相關(guān)的通路,即LPS/IL-1調(diào)控的抑制RXR功能的信號(hào)、PXP/RXR激活信號(hào)和LXP/RXR激活信號(hào),在NAGenes中富集。另外,一條與晝夜節(jié)律相關(guān)的通路也出現(xiàn)在富集的通路列表中,表明尼古丁成癮與晝夜節(jié)律的異�；蛭蓙y之間可能存在某種聯(lián)系。3.PPIN分析和尼古丁成癮特定子網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。拓?fù)涮匦苑治鲲@示,NAGenes的度分布具有右偏特性。并且與酒精成癮基因和癌癥基因相比,NAGenes的拓?fù)鋮?shù)即節(jié)點(diǎn)度、聚類系數(shù)和接近度中心性具有較小的趨勢(shì),而偏心率中心性則相反。通過(guò)PPIN與特定子網(wǎng)絡(luò)的分析,我們獲得了一些新的與成癮相關(guān)的潛在基因,如CALM2、CAV1、CANX以及PPP1CA等。4.尼古丁成癮分子網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。在構(gòu)建的分子網(wǎng)絡(luò)中,我們觀察到一些新的基因或通路如MAPK、NF-κB及MAPK信號(hào)和NF-κB信號(hào)通路等。此外,還發(fā)現(xiàn)分子網(wǎng)絡(luò)中存在一些反饋回路,它們中的部分循環(huán)彼此之間通過(guò)分子CaM和CAMKⅡ相連。研究結(jié)論:1.尼古丁成癮的分子機(jī)理極其復(fù)雜。在尼古丁作用下,機(jī)體內(nèi)許多基因的表達(dá)狀態(tài)都會(huì)發(fā)生改變,從而調(diào)節(jié)與神經(jīng)傳導(dǎo)、免疫及代謝等相關(guān)的生物過(guò)程,最終引起神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變。2.與酒精成癮和癌癥基因相比,NAGenes傾向于較低或中度連接,且其相鄰節(jié)點(diǎn)之間的連接緊密度較小,節(jié)點(diǎn)分布于網(wǎng)絡(luò)邊緣的可能性較大。3.分子CaM和CAMKⅡ在突觸可塑性發(fā)展過(guò)程中可能具有重要作用,可作為尼古丁成癮不可逆特性研究中的潛在靶點(diǎn)。4.本文所得結(jié)果為構(gòu)建尼古丁成癮的分子機(jī)制提供了有價(jià)值的信息,同時(shí)亦表明本論文所采用的分析方法是探索復(fù)雜疾病分子機(jī)制的一條有效途徑。
【關(guān)鍵詞】：GO富集分析 pathway分析 pathway crosstalk分析 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析 分子網(wǎng)絡(luò) 尼古丁成癮
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.6
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 縮略語(yǔ)/符號(hào)說(shuō)明11-12
• 一、前言12-19
• 1.1 研究背景12-16
• 1.1.1 吸煙影響12
• 1.1.2 尼古丁成癮12-14
• 1.1.3 信號(hào)通路分析14-15
• 1.1.4 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析15-16
• 1.2 研究目的及意義16-17
• 1.3 研究?jī)?nèi)容及方法17-18
• 1.4 論文創(chuàng)新點(diǎn)18
• 1.5 論文結(jié)構(gòu)安排18-19
• 二、原理與方法19-25
• 2.1 數(shù)據(jù)19-20
• 2.1.1 候選基因集19
• 2.1.2 其他基因集19
• 2.1.3 蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)19-20
• 2.2 分析方法20-25
• 2.2.1 GO富集分析20-21
• 2.2.2 pathway富集分析21
• 2.2.3 pathway crosstalk分析21-22
• 2.2.4 PPIN拓?fù)涮匦苑治?/span>22-23
• 2.2.5 PPIN的聚類分析23
• 2.2.6 構(gòu)建尼古丁成癮特定子網(wǎng)絡(luò)23-25
• 三、結(jié)果與分析25-45
• 3.1 GO富集分析25-30
• 3.2 pathway富集分析30-34
• 3.3 pathway crosstalk分析34
• 3.4 PPIN分析34-40
• 3.4.1 拓?fù)涮匦苑治?/span>34-37
• 3.4.2 聚類分析37-40
• 3.5 尼古丁成癮特定的子網(wǎng)絡(luò)40-43
• 3.5.1 提取特定子網(wǎng)絡(luò)40-43
• 3.5.2 驗(yàn)證網(wǎng)絡(luò)的非隨機(jī)性43
• 3.6 尼古丁成癮的分子網(wǎng)絡(luò)43-45
• 四、結(jié)論與討論45-50
• 4.1 結(jié)論45-46
• 4.2 討論46-50
• 4.2.1 功能富集分析46-48
• 4.2.2 PPIN分析48-49
• 4.2.3 不足之處49-50
• 參考文獻(xiàn)50-58
• 發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明58-59
• 附錄 1 220個(gè)NAGenes59-67
• 附錄 2 pathway crosstalk (top 10%, top 40%)67-68
• 附錄 3 NAGenes中顯著性富集的通路 (PBH<=0.01)68-72
• 綜述 信號(hào)通路及蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的分析研究72-88
• 綜述參考文獻(xiàn)84-88
• 致謝88

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 李艷文;信號(hào)Pathway預(yù)測(cè)方法研究[D];吉林大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：1073529