本文關(guān)鍵詞：新型多巴胺D3受體阻斷劑Y-QA31抗精神分裂癥藥理學(xué)研究

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【摘要】：精神分裂癥,自1911年被E.Bleule[1]提出以來,一直是困擾人類的難治性精神疾病。它是一組病因未明的精神疾病,多起病于青壯年,常出現(xiàn)感知、思維、情感、意志以及行為等多方面的障礙和精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào);一般無意識(shí)障礙和明顯的智能障礙,病程多遷延。最新研究顯示,精神分裂癥患者約占全球人口的0.85%,終生患病率約1-1.5%,不同國家和地區(qū)有所差異。精神分裂癥的主要癥狀包括三類,即:陽性癥狀(幻覺、妄想、思維障礙和偏執(zhí)等)、陰性癥狀(社交回避、興趣缺失和思維貧乏等)和認(rèn)知功能障礙(學(xué)習(xí)記憶障礙、注意和執(zhí)行功能障礙等)�；颊叽蠖鄦适趧�(dòng)能力,給社會(huì)和家庭造成沉重負(fù)擔(dān)�？茖W(xué)界針對(duì)精神分裂癥的作用機(jī)制提出了多種假說,包括多巴胺(dopamine,DA)系統(tǒng)功能失調(diào)假說、谷氨酸系統(tǒng)功能低下假說、多巴胺/5-羥色胺(5-HT)平衡失調(diào)假說、5-HT和去甲腎上腺素功能障礙假說、GABA神經(jīng)元退變假說以及神經(jīng)發(fā)育異常假說等,其中以多巴胺系統(tǒng)功能失調(diào)假說占主導(dǎo)地位,因此作用于多巴胺受體的藥物也是目前抗精神分裂癥的首選藥。現(xiàn)在臨床常用的抗精神分裂癥藥主要分為典型和非典型兩類。典型的抗精神分裂癥藥主要作用于多巴胺D2受體,對(duì)陽性癥狀效果較好,適用于短期使用,長期使用會(huì)引發(fā)錐體外系功能異常、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以及高泌乳素血癥等不良反應(yīng);而非典型的抗精神分裂癥藥相對(duì)于典型的抗精神分裂癥藥而言與D2受體的親和力相對(duì)較低,能結(jié)合其他受體,對(duì)陰性癥狀以及認(rèn)知功能障礙效果較好,但長期使用會(huì)引起粒細(xì)胞缺乏和體重增加,也會(huì)出現(xiàn)錐體外系等不良反應(yīng)。多巴胺D3受體是1990年成功克隆的,與D2受體有75-80%的同源性,與D2受體不同的是,D3受體主要分布在與運(yùn)動(dòng)功能無關(guān)的伏隔核、嗅結(jié)節(jié)等腦區(qū),因此推測D3受體阻斷劑在發(fā)揮抗精神分裂癥作用時(shí),錐體外系等不良反應(yīng)可能會(huì)減弱,并可能具有改善陰性癥狀以及認(rèn)知功能障礙的作用。本課題旨在對(duì)前期篩選發(fā)現(xiàn)的高選擇性多巴胺D3受體阻斷劑Y-QA31在多種精神分裂癥動(dòng)物模型中進(jìn)行系統(tǒng)的抗精神分裂癥藥效學(xué)作用評(píng)價(jià),以及對(duì)Y-QA31的作用機(jī)制進(jìn)行初步研究,以期發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制新、療效好、副作用小的新型抗精神分裂癥先導(dǎo)化合物。本課題的主要研究內(nèi)容包括兩部分:第一部分,藥效學(xué)研究。針對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知功能障礙以及已在臨床使用的抗精神分裂癥藥物的主要經(jīng)典不良反應(yīng)選擇不同的動(dòng)物模型開展藥效學(xué)研究;第二部分,藥理作用機(jī)制研究。首先應(yīng)用D3受體基因敲除小鼠來確證Y-QA31的抗精神分裂癥作用是否與D3受體密切相關(guān);然后通過高效液相結(jié)合電化學(xué)檢測的方法,比較Y-QA31在發(fā)揮抗精神分裂癥作用的同時(shí)對(duì)不同腦區(qū)DA、5-HT及其代謝產(chǎn)物含量的變化,分析這些變化與Y-QA31改善精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀中的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。一、藥效學(xué)研究(一)Y-QA31抗精神分裂癥陽性樣癥狀作用。甲基苯丙胺(Methamphetamine,MA)或地卓西平馬來酸鹽(Dizocilpine,MK-801)或阿樸嗎啡(Apomorphine,APO)引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)的行為改變被認(rèn)為是精神分裂癥陽性樣癥狀。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),MA可以顯著誘發(fā)大、小鼠高活動(dòng)性。Y-QA31(20-40 mg/kg,i.p.;40-80 mg/kg,p.o.和1.25-5 mg/kg,i.p.;20-40mg/kg,p.o.)可劑量依賴性地抑制MA誘發(fā)的大、小鼠活動(dòng)性增加。Y-QA31單藥在上述劑量范圍內(nèi)對(duì)大、小鼠的自發(fā)活動(dòng)沒有顯著影響;MK-801可顯著誘發(fā)大、小鼠高活動(dòng)性。Y-QA31(10-40 mg/kg,i.p.;40-80 mg/kg,p.o.和0.625-5 mg/kg,i.p.;10-40 mg/kg,p.o.)可劑量依賴性地抑制MK-801誘發(fā)的大、小鼠活動(dòng)增高。Y-QA31(80 mg/kg,p.o.)可以改善APO誘發(fā)的攀爬行為。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示Y-QA31具有抗精神分裂癥陽性樣癥狀的作用。(二)Y-QA31抗精神分裂癥陰性樣癥狀作用。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)當(dāng)中,氯胺酮(Ketamine,KET)引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)的行為改變被認(rèn)為是精神分裂癥的陰性樣癥狀。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),KET(30 mg/kg,i.p)可以顯著誘發(fā)大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間延長。小劑量Y-QA31(2 mg/kg,p.o.)可以顯著縮短KET誘發(fā)的大鼠不動(dòng)時(shí)間延長,但典型抗精神分裂癥藥氟哌啶醇(Haloperidol,Halo)則無效,且有延長不動(dòng)時(shí)間的趨勢。提示Y-QA31可能具有抗精神分裂癥陰性樣癥狀作用。(三)Y-QA31改善認(rèn)知功能障礙作用。在水迷宮模型中,MK-801能顯著延長大鼠逃避潛伏期,Y-QA31(1、2 mg/kg,p.o.)能顯著縮短MK-801誘發(fā)的大鼠逃避潛伏期延長。在新奇物體識(shí)別模型中,MK-801顯著誘發(fā)小鼠識(shí)別記憶障礙,Y-QA31(1 mg/kg,p.o.)能明顯改善MK-801誘發(fā)的識(shí)別記憶障礙。在前脈沖抑制模型中,MA能誘發(fā)大、小鼠前脈沖抑制障礙,Y-QA31(5-40 mg/kg,p.o.)可劑量依賴性地改善MA誘發(fā)的大、小鼠前脈沖抑制障礙,而且Y-QA31單藥對(duì)大鼠前脈沖抑制無影響。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示Y-QA31對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能障礙有改善作用。(四)Y-QA31抑制小鼠主動(dòng)回避作用。條件性回避反應(yīng)模型是一個(gè)具有高預(yù)測效度的模型。預(yù)測效度是指某個(gè)模型能夠正確預(yù)測人類某種特定癥狀的可能性。預(yù)測效度高反映了對(duì)此模型有效的藥物對(duì)抗精神分裂癥均有較好的作用。在本實(shí)驗(yàn)中,Y-QA31(20-40 mg/kg,p.o.)能減少小鼠主動(dòng)回避的次數(shù),同時(shí)對(duì)逃避次數(shù)無顯著影響,但效果略低于陽性藥氟哌啶醇。(五)APO誘發(fā)低體溫模型。APO(1.5 mg/kg,s.c.)可顯著誘發(fā)小鼠低體溫,Y-QA31(20、40 mg/kg,p.o.)對(duì)APO誘發(fā)的低體溫有改善作用。(六)Y-QA31的不良反應(yīng)低。Y-QA31的LD50是317.21 mg/kg(腹腔),明顯大于陽性藥氟哌啶醇和氯氮平;Y-QA31在較高劑量下(120-320 mg/kg,p.o.)方可出現(xiàn)顯著的木僵,所用劑量顯著低于陽性對(duì)照藥,提示Y-QA31誘導(dǎo)錐體外系反應(yīng)的作用較弱;Y-QA31對(duì)小鼠泌乳素的影響較小,僅在較高劑量下升高血液中的泌乳素含量。二、藥理作用機(jī)制研究(一)Y-QA31抗精神分裂癥樣作用的主要作用靶點(diǎn)是多巴胺D3受體。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示野生型和多巴胺D3受體敲除小鼠的基礎(chǔ)自發(fā)活動(dòng)沒有顯著性差異。MA(0.5 mg/kg)可以顯著誘發(fā)野生型和敲除型小鼠的高活動(dòng)性,而Y-QA31(20 mg/kg,p.o.)和Halo(0.16 mg/kg,p.o.)均可以顯著抑制野生型和敲除型小鼠的高活動(dòng)性,提示Y-QA31阻斷MA誘發(fā)的高活動(dòng)性不是由D3受體介導(dǎo)。MK-801(0.25 mg/kg)可以顯著誘發(fā)野生型和敲除型小鼠的高活動(dòng)性,Y-QA31(20 mg/kg,p.o.)對(duì)野生型小鼠的高活動(dòng)性有顯著的抑制作用,但對(duì)敲除型小鼠則無效,提示Y-QA31抗MK-801引起的精神分裂癥陽性樣癥狀是通過阻斷多巴胺D3受體實(shí)現(xiàn)的。(二)Y-QA31抗精神分裂癥樣作用與其影響不同腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量相關(guān)。應(yīng)用高效液相-電化學(xué)檢測分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)Y-QA31(1 mg/kg,p.o.)能顯著降低紋狀體的DA及其代謝產(chǎn)物DOPAC的含量以及5-HT的含量;MK-801預(yù)處理能顯著升高伏隔核和紋狀體的DA、5-HT及其代謝產(chǎn)物的含量,Y-QA31對(duì)MK-801改變伏隔核上述遞質(zhì)含量的作用具有抑制作用。非典型抗精神分裂癥藥氯氮平(Clozapine,Clo)1.25 mg/kg的作用效果與其相似,而氟哌啶醇則無此效應(yīng)。提示Y-QA31抗MK-801引起的精神分裂癥陽性樣癥狀與其下調(diào)伏隔核內(nèi)多巴胺和5-HT含量相關(guān)。綜上所述:(1)Y-QA31對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙均有不同程度的改善作用,且錐體外系反應(yīng)較輕;(2)Y-QA31可能是通過阻斷多巴胺D3受體,下調(diào)伏隔核的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用;(3)Y-QA31的作用機(jī)制不同于已有的抗精神分裂癥藥物,作用特點(diǎn)類似于非典型的抗精神分裂癥藥,與典型抗精神分裂癥藥明顯不同。
【關(guān)鍵詞】：精神分裂癥 多巴胺D3受體 阻斷劑 陽性癥狀 陰性癥狀 認(rèn)知障礙
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.3
【目錄】：

• 縮略詞表6-7
• 中文摘要7-11
• 英文摘要11-15
• 前言15-22
• 1.精神分裂癥的定義和危害15-16
• 2.精神分裂癥的發(fā)生機(jī)制假說16-17
• 3.精神分裂癥的行為學(xué)模型17-18
• 4.精神分裂癥的藥物治療18-19
• 5.多巴胺D3受體（D3R）與精神分裂癥的關(guān)系19-20
• 6.選擇性D3R配體治療精神分裂癥的研究現(xiàn)狀20-22
• 材料與方法22-35
• 一、實(shí)驗(yàn)材料22-24
• 二、實(shí)驗(yàn)方法24-34
• （一）精神分裂癥陽性癥狀動(dòng)物模型24-26
• （二）精神分裂癥陰性癥狀動(dòng)物模型26-27
• （三）精神分裂癥認(rèn)知功能障礙動(dòng)物模型27-30
• （四）條件性回避反應(yīng)模型30
• （五）阿樸嗎啡誘發(fā)小鼠低體溫模型30-31
• （六）Y-QA31不良反應(yīng)研究31-32
• （七）藥理作用機(jī)制研究32-34
• 三、統(tǒng)計(jì)分析34-35
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果35-66
• （一）Y-QA31對(duì)精神分裂癥陽性樣癥狀的抑制作用35-38
• （二）Y-QA31對(duì)精神分裂癥陰性癥狀動(dòng)物模型的作用38-39
• （三）Y-QA31對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能障礙動(dòng)物模型的作用39-46
• （四）Y-QA31對(duì)小鼠條件性回避反應(yīng)的作用46-47
• （五）Y-QA31對(duì)APO誘發(fā)小鼠低體溫的作用47-48
• （六）Y-QA31不良反應(yīng)研究48-51
• （七）藥理作用機(jī)制研究51-66
• 討論66-75
• 總結(jié)75-76
• 參考文獻(xiàn)76-86
• 綜述86-103
• 參考文獻(xiàn)95-103
• 在讀期間發(fā)表的代表性論文103-141
• 個(gè)人簡歷141-142
• 致謝14

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本文編號(hào)：1046528