本文關鍵詞：阿爾茨海默病患者腦內(nèi)GABA含量的磁共振波譜研究

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【摘要】：隨著世界人口老齡化的發(fā)展,伴有認知功能障礙的老年人群受到越來越多的關注。老年性癡呆(Dementia)被定義為一種由不同疾病引起的以進行性記憶力減退及認知功能障礙為核心癥狀的獲得性智能損害綜合征,嚴重影響患者的日常及社會生活,最常見的四種類型包括：阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、血管性癡呆(Vascular dementia, VaD)、路易小體癡呆(Dementia with Lewy bodies, DLB)及額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia, FTD)。阿爾茨海默病是最常見的一種癡呆類型,其病理學特征為神經(jīng)元缺失、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和淀粉樣物質(zhì)沉積。目前越來越多的研究表明認知功能損害與腦內(nèi)興奮性、抑制性神經(jīng)元功能異常有關。膽堿能及谷氨酸能神經(jīng)元等興奮性神經(jīng)元在阿爾茨海默病病理進程中的功能異常在先前的研究中已得到證實。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)——γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)也被認為與認知功能有關。尸檢及動物模型研究表明阿爾茨海默病的病理過程中存在GABA能系統(tǒng)功能異常。但是至今尚未有活體研究證實AD及VaD患者腦組織內(nèi)GABA含量的變化。 磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy, MRS)技術應用原子核在不同化學環(huán)境下的化學位移來檢測活體組織內(nèi)不同代謝物的含量,使我們可以檢測和量化腦內(nèi)的重要代謝產(chǎn)物,包括天門冬氨酸(NAA),肌酸(Cr),膽堿(Cho)和肌醇(mI)等。隨著波譜編輯技術的發(fā)展,尤其是MEGA-PRESS(MEscher-GArwood Point RESolved Spectroscopy)技術的應用,使得我們可以檢測活體腦組織內(nèi)GABA的含量。目前,MEGA-PRESS波譜序列已被成功應用于測量健康人群及一系列神經(jīng)精神疾病的腦內(nèi)GABA的含量。但是,迄今為止,關于活體AD患者、VaD患者腦組織內(nèi)GABA含量變化的研究甚少。因此,本研究的目的是在3T磁共振上,利用MEGA-PRESS序列分別檢測AD及VaD患者腦內(nèi)額葉、頂葉內(nèi)GABA的含量,探討AD. VaD患者與年齡、性別相匹配的健康成人相比腦組織內(nèi)GABA含量的差異。此外,AD、VaD患者腦內(nèi)GABA含量與認知損害程度的相關性也是本實驗的一項研究內(nèi)容。 論文分三個部分,摘要如下： 第一部分MEGA-PRESS譜序列的感興趣區(qū)重合率的研究 目的：磁共振波譜研究中感興趣區(qū)的重合率會影響波譜數(shù)據(jù)分析結(jié)果的可靠性。本實驗的目的是采用圖像配準技術評價MEGA-PRESS序列掃描中志愿者兩次掃描的定位重合率以及不同志愿者間感興趣區(qū)的定位重合率以及其對感興趣區(qū)內(nèi)GABA含量的影響。 材料與方法：選取13名健康志愿者,應用3T飛利浦MRI (Achieva, TX, Best, The Netherlands)對所有志愿者行顱腦T1加權(quán)TFE序列(T1W-TFE)掃描,得到三維高分辨率圖像,并在所得的三維圖像上將感興趣區(qū)(volume of interest, VOI)手動調(diào)整放置于枕葉(occipital region, OCC)及右側(cè)中央前回感覺運動區(qū)(sensoriomotor region, SM)。其后進行MEGA-PRESS序列掃描采集GABA波譜數(shù)據(jù)。然后同一掃描者對相同志愿者用同樣的掃描參數(shù)進行第二次手動定位及MEGA-PRESS序列掃描。掃描結(jié)束后對所得數(shù)據(jù)進行后處理,將每個志愿第二次掃描的感興趣區(qū)配準到第一次掃描的腦圖像上以及將所有志愿者第一次掃描的感興趣區(qū)配準轉(zhuǎn)化到標準腦圖像上。圖像配準轉(zhuǎn)化的步驟及應用軟件如下：①應用美國約翰·霍普金斯大學(Johns Hopkins University)與飛利浦公司合作研發(fā)的SvMark軟件生成分別含有感興趣區(qū)、全腦圖像的蒙片PAR文件(所得蒙片即含有計算志愿者兩次掃描感興趣區(qū)重疊率的圖像數(shù)據(jù))；②將分別儲存有感興趣區(qū)、全腦蒙片數(shù)據(jù)的PAR文件運用Matlab軟件轉(zhuǎn)換為可供剪切軟件使用的.nifti文件；③對全腦蒙片的.nifti文件應用BET (Brain Extration Tool)軟件去除顱骨等非腦組織,得到只含有腦組織的模板圖像；④采用FAST(FMRIB's automated segmentation tool)軟件包Flirt (FMRIB's Linear Image Registration Tool)的功能將所有志愿者的感興趣區(qū)配準、轉(zhuǎn)化到標準腦模板圖像上(配準后的腦圖像即含有計算志愿者間感興趣區(qū)定位重合率的數(shù)據(jù))。完成步驟①后,在Matlab上運用DOC運算(Dice overlap coefficient)(A代表OCC, B代表SM)計算兩次掃描的感興趣區(qū)配準蒙片的重疊率,得到同一志愿者兩次掃描間感興趣區(qū)的重合率。完成步驟④將所有受試者第一次掃描的感興趣區(qū)均配準到標準腦圖像上后,采用隨機配對原則將13個志愿者隨機配對,并應用DOC公式分別計算配對組枕葉(OCC)及中央前回感覺運動區(qū)(SM)兩個感興趣區(qū)的重疊率。最后應用美國約翰·霍普金斯大學研發(fā)的Gannet軟件測量兩次掃描的感興趣區(qū)內(nèi)GABA+/Cr值,比較感興趣區(qū)兩次定位間GABA+/Cr值有無統(tǒng)計學差異。 結(jié)果：DOC計算結(jié)果顯示,同一志愿者兩次掃描的0CC及SM兩個感興趣區(qū)的重合率分別為87%±5%、86%±5%。不同志愿者間OCC及SM感興趣區(qū)的重疊率分別為75%±10%、78%±7%。Gannet測量結(jié)果顯示,13名志愿者OCC及SM感興趣區(qū)內(nèi)GABA+/Cr比值在兩次掃描間無明顯統(tǒng)計學差異(OCC:t=-1.301, p=0.206; SM:t=0.260, p=0.797)。 結(jié)論：MEGA-PRESS序列感興趣區(qū)的手動定位有較高的重合率,手動定位的差異對腦組織內(nèi)GABA+/Cr值的測量無明顯影響,因此應用MEGA-PRESS波譜序列測量腦組織內(nèi)不同感興趣區(qū)內(nèi)GABA含量有較高的可靠性。 第二部分：阿爾茨海默病患者腦內(nèi)GABA含量的研究 目的：應用MEGA-PRESS技術檢測阿爾茨海默病(AD)患者及年齡、性別相匹配的健康志愿者腦內(nèi)額葉、頂葉GABA的含量,比較AD患者腦GABA含量較正常志愿者有無差異,以及AD患者腦內(nèi)GABA的含量與認知損害程度的相關性。 材料和方法：利用飛利浦3.0T磁共振(Philips, Achieva,TX, Best, The Netherlands),對15例臨床診斷為AD的患者(AD組)和15例年齡及性別相匹配的健康志愿者(Healthy Controls, HC)(HC組)行1H-MRS掃描,并采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分對所有受試者認知狀態(tài)進行評價。磁共振波譜的掃描方案為：首先應用三維高分辨率磁共振T1-FFE圖像作為定位像,將感興趣區(qū)分別放置于額葉及頂葉,隨后應用MEGA-PRESS序列進行磁共振波譜數(shù)據(jù)的采集。數(shù)據(jù)采集完畢后應用美國約翰·霍普金斯大學(Johns Hopkins University)研發(fā)的GABA數(shù)據(jù)分析處理工具—Gannet軟件,對所得波譜數(shù)據(jù)進行后處理,測量3.02ppm處GABA+的含量(MEGA-PRESS序列所測得的3.02ppm亦含有少量高肌肽及大分子,故我們將測得的結(jié)果描述為GABA+),計算GABA+與Cr的比值(GABA+/Cr).采用獨立樣本t檢驗分別比較AD組額、頂葉GABA+/Cr與對照組GABA+/Cr水平的差異,并對AD組額、頂葉GABA+/Cr值與MMSE的相關性進行Spearman相關分析。 結(jié)果：AD組額、頂葉GABA+/Cr值(額葉：0.098±0.008；頂葉：0.086±0.016)均低于健康對照組(額葉：0.104±0.022；頂葉：0.099±0.012),但只有頂葉有統(tǒng)計學差異(額葉：t=-1.012,p=0.325；頂葉：t＝-2.561,p=0.016)。對于AD組GABA+/Cr值與認知損害程度的相關性分析結(jié)果顯示,AD組額葉及頂葉GABA+/Cr值與MMSE評分均無明顯相關性(額葉：r=-0.164,p=0.558；頂葉：r=0.025,p=0.929)。 結(jié)論：與對照組相比,AD患者腦內(nèi)頂葉GABA+/Cr值顯著降低。額葉GABA+/Cr值也存在降低趨勢,但無統(tǒng)計學差異。本實驗首次檢測到活體組織內(nèi)AD患者腦GABA含量的改變,證實了GABA能系統(tǒng)在AD病理過程中受累,并為AD患者的臨床治療提供了一個潛在的治療靶點。 第三部分阿爾茨海默病與皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆患者腦內(nèi)GABA含量的比較研究 目的：皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆(Subcortical ischemic vascular dementia, SIVD)是最常見的一種血管性癡呆(VaD)亞型,本實驗中我們測量皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆患者腦額、頂葉感興趣區(qū)內(nèi)GABA的含量,比較SIVD及第二部分實驗中AD組、健康對照組三者之間的GABA含量有無統(tǒng)計學差異,并評價SIVD患者不同腦組織內(nèi)GABA含量與認知功能損害程度的相關性。 材料與方法：對13例臨床診斷為SVID的患者行'H-MRS掃描(采用MEGA-PRESS序列),掃描方法同第二部分,首先應用高分辨率T1-TFE圖像進行定位,將感興趣區(qū)分別手動放置于前額葉及頂葉進行MEGA-PRESS掃描,此外,SVID組患者也進行MMSE評分以評價其認知水平。所得波譜數(shù)據(jù)采用美國霍普金斯大學(Johns Hopkins University)開發(fā)的Gannet軟件進行后處理,測量GABA+值并計算GABA+/Cr比值。將SVID組及第二部分實驗中所得AD組、健康對照組的額、頂葉GABA+/Cr值采用單因素方差分析進行組內(nèi)及組間比較。SVID患者GABA+/Cr值與MMSE評分之間的相關性也采用Spearman相關系數(shù)進行分析。 結(jié)果：SVID患者組額葉及頂葉GABA+/Cr值(額葉：0.086±0.010；頂葉：0.086±0.014)均低于正常對照組(額葉：0.104±0.022；頂葉：0.099±0.012)。SIVD組、AD組及對照組三組之間單因素方差分析結(jié)果顯示,頂葉GABA+/Cr有統(tǒng)計學差異(F=4.954,p=0.012),額葉無明顯統(tǒng)計學差異(F=0.932,p=0.402)。三組頂葉數(shù)據(jù)兩兩比較結(jié)果顯示SIVD組GABA+/Cr值較健康與AD組GABA+/Cr值無明顯統(tǒng)計學差異(p=0.979),而SIVD組及AD組頂葉GABA+/Cr值均較健康對照組顯著降低(SIVD:p=0.012, AD:p=0.008)。此外,Spearman相關分析結(jié)果表明,SVID組額、頂葉GABA+/Cr值與MMSE均無明顯相關性(額葉：r=-0.301,p=0.318；頂葉：r=0.205,p=0.502)。 結(jié)論：皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆患者(SIVD)的頂葉GABA+/Cr較正常對照組均顯著降低,但SIVD與AD組腦內(nèi)額、頂葉的GABA+/Cr值無明顯統(tǒng)計學差異。這一發(fā)現(xiàn)證實了SIVD患者腦內(nèi)存在GABA能神經(jīng)系統(tǒng)功能異常,有利于我們進一步了解皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆的病理過程。在今后的研究中我們將進一步進行大樣本研究以及其他腦區(qū)域的研究進一步探討阿爾茨海默病及血管性癡呆患者腦內(nèi)GABA含量的差異。
【關鍵詞】：阿爾茨海默病 皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆 磁共振波譜 γ-氨基丁酸 簡易精神狀態(tài)量表
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R749.16;R445.2
【目錄】：

• 中文摘要8-15
• ABSTRACT15-22
• 符號說明22-25
• 引言25-27
• 第一部分 MEGA-PRESS波譜序列的感興趣區(qū)重合率的研究27-43
• 前言27-28
• 材料與方法28-34
• 結(jié)果34-36
• 討論36-38
• 結(jié)論38-39
• 表格及圖片39-43
• 第二部分 阿爾茨海默病(AD)患者腦內(nèi)GABA含量的研究43-55
• 前言43-44
• 材料與方法44-47
• 結(jié)果47-49
• 討論49-51
• 結(jié)論51-52
• 表格及圖片52-55
• 第三部分 阿爾茨海默病與皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆患者腦內(nèi)GABA含量的比較研究55-64
• 前言55-56
• 材料與方法56-58
• 結(jié)果58-59
• 討論59-61
• 結(jié)論61-62
• 表格及圖片62-64
• 綜述64-71
• 參考文獻71-82
• 致謝82-84
• 攻讀博士學位發(fā)表的論文84-86
• 學位論文評閱及答辯情況表86-87
• 外文論文87-119
• 英文文章187-106
• 英文文章2106-119

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1 汪華僑,范海虹,徐杰,李光武,袁群芳,謝瑤,姚志彬;抗氧化劑TA99系列治療阿爾茨海默病的實驗依據(jù)(英文)[J];中國臨床康復;2005年13期

2 錢云;張志s，

本文編號：1034205