【摘要】 研究背景:下肢深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)是全髖置換術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一,術(shù)前預(yù)防性使用低分子肝素(LMWH)可以降低DVT和PE的發(fā)生率,但可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)中及術(shù)后出血量增加,給手術(shù)帶來不良后果。巴曲亭是從巴西矛頭蝮蛇的毒液中分離、精制而得的一種巴曲酶制成的血凝酶,小劑量用作止血?jiǎng)?大劑量用作抗凝劑。對(duì)全髖置換LMWH抗凝病人,術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用小劑量巴曲亭是否可以降低術(shù)中及術(shù)后出血量,是否增加術(shù)后DVT形成的風(fēng)險(xiǎn),目前仍不清楚。目的:研究巴曲亭(2單位)對(duì)骨科全髖關(guān)節(jié)置換LMWH抗凝病人術(shù)中及術(shù)后出血量及凝血功能的影響,是否增加術(shù)后DVT,并探討巴曲亭對(duì)此類病人的療效和安全性。方法:本實(shí)驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)。選取擇期單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換患者40人, ASA分級(jí)為I-III級(jí)。術(shù)前行血常規(guī)、凝血常規(guī)、下肢深靜脈彩超檢查。術(shù)前12小時(shí)皮下注射LMWH(克賽)4000IU。所有患者均采用全身麻醉。切皮前10分鐘按照藥物的編號(hào)順序,巴曲亭2單位或安慰劑50mg溶于5毫升生理鹽水中,靜脈注射給藥。術(shù)中輸液速度10ml/kg/h,晶膠體比2:1,靜脈輸液采用0.9%生理鹽水和琥珀酰明膠。術(shù)中血壓控制在基礎(chǔ)血壓±15%水平。術(shù)中均不能使用任何對(duì)凝血及血小板功能有影響的藥物。詳細(xì)記錄術(shù)中輸液量、尿量及出血量。術(shù)畢立即行血常規(guī)、凝血常規(guī)檢查。記錄術(shù)后24小時(shí)切口引流量,并在術(shù)后24小時(shí)行血常規(guī)、凝血常規(guī)檢查。術(shù)后第5天行下肢深靜脈彩超(CDFI)檢查。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后揭開盲底,給予巴曲亭組為實(shí)驗(yàn)組,給予安慰劑組(甘露醇)為對(duì)照組,每組各20例。比較兩組術(shù)中及術(shù)后24小時(shí)出血量,觀察巴曲亭組術(shù)畢及術(shù)后24小時(shí)凝血常規(guī)較術(shù)前比較的變化。結(jié)果:(1)實(shí)驗(yàn)組患者較對(duì)照組患者術(shù)中出血量減少﹙P<0.01﹚,術(shù)后24小時(shí)引流量減少﹙P<0.05﹚。(2)實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)畢及術(shù)后24小時(shí)RBC、HB、PLT、HCT較術(shù)前比較沒有明顯差異(P>0.05);對(duì)照組患者術(shù)畢RBC、HB較術(shù)前比較降低(P<0.05),術(shù)畢HCT較術(shù)前相比降低(P<0.01);術(shù)后24小時(shí)RBC、HB較術(shù)前比較降低(P<0.05);術(shù)后24小時(shí)HCT較術(shù)前比較減低(P<0.01)。(3)兩組凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)術(shù)畢及術(shù)后24小時(shí)較術(shù)前比較沒有明顯差異(P>0.05)。(4)實(shí)驗(yàn)組患者2例發(fā)生術(shù)后DVT,對(duì)照組患者1例發(fā)生術(shù)后DVT,為偶發(fā)事件,不能說明術(shù)前預(yù)防應(yīng)用注射用血凝酶能增加術(shù)后DVT的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論:手術(shù)開皮前10分鐘,靜脈注射巴曲亭(2單位)可以減少術(shù)中及術(shù)后24小時(shí)出血量,并且對(duì)患者的凝血功能無影響,不增加術(shù)后DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)低分子肝素抗凝病人安全有效。 

第1 章  引    言      

維持循環(huán)血液的流通狀態(tài)，是凝血和纖溶之間平衡的結(jié)果。幾個(gè)相關(guān)系統(tǒng)的功能保持正常才能維持這種平衡，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、血小板以及血液流變學(xué)等。任何一個(gè)環(huán)節(jié)的作用增強(qiáng)或減弱，都會(huì)破壞這種平衡，在原來疾病的基礎(chǔ)上造成血栓形成或者出血的臨床現(xiàn)象。      

止血藥可通過收縮小動(dòng)脈及毛細(xì)血管，或增強(qiáng)血小板功能，或加速、加強(qiáng)血液凝固過程，或抑制血塊溶解過程而產(chǎn)生止血作用。近十幾年來，以從蛇毒提取的血凝酶類為主要成分的生化類止血藥在臨床上應(yīng)用普及。小劑量血凝酶僅在血管破損部位形成血栓，而在正常血管系統(tǒng)內(nèi)無凝血作用，具有高效、速效、安全等特點(diǎn)。 

巴曲亭是從巴西矛頭蝮蛇的毒液中分離、精制而得的一種巴曲酶制成的血凝酶止血制劑，是一種單鏈糖蛋白，由 17 種氨基酸組成，總氨基酸數(shù)為 231 個(gè)，分子量 39000-43000 道爾頓，小劑量應(yīng)用作為止血?jiǎng)�，具有較好的凝血和止血作用。本文研究骨科單髖置換術(shù)低分子肝素抗凝的病人，巴曲亭（2 單位）對(duì)術(shù)中及術(shù)后出血量及凝血功能的影響，是否增加術(shù)后DVT形成風(fēng)險(xiǎn)。 

第2 章  綜    述 

下肢深靜脈血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）是圍術(shù)期嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要由血管損傷、血液的高凝狀態(tài)及靜脈血流緩慢等原因引起，在外科圍手術(shù)期發(fā)生率較高。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素（LMWH）可以減少圍術(shù)期深靜脈血栓發(fā)生率。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,其具有出血可能性小、生物利用度高的特點(diǎn)。雖然 LMWH 導(dǎo)致嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，但仍有文獻(xiàn)報(bào)道，它可能會(huì)增加術(shù)中及術(shù)后的出血量，增加圍術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上關(guān)于 LMWH 預(yù)防關(guān)節(jié)置換所致髖、膝關(guān)節(jié)周圍大塊血腫、硬脊膜外血腫的報(bào)道也多見報(bào)道。巴曲亭是巴西矛頭蝮蛇的蛇毒提取物,小劑量（1-2單位）能促進(jìn)出血部位的血小板聚集形成血栓,其主要機(jī)制分為類凝血酶和類凝血激酶，具有凝血和止血的雙重作用。對(duì)于 LMWH抗凝病人，術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用巴曲亭，是否可以減少術(shù)中及術(shù)后出血量，以及是否增加術(shù)后DVT 的風(fēng)險(xiǎn)，目前仍不清楚。因此，有必要進(jìn)行這一方面的臨床研究，為圍術(shù)期應(yīng)用 LMWH抗凝病人，減少術(shù)中及術(shù)后出血量提供理論依據(jù)。 

2.1  髖關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期 DVT 形成及后果 

2.1.1   髖關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期 DVT 的形成 

DVT 是指血液在下肢深靜脈管腔內(nèi)凝結(jié)，阻塞管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，是一種常見、致死、致殘的術(shù)后并發(fā)癥，易發(fā)生在行大手術(shù)，特別是在髖關(guān)節(jié)置換的老年患者身上。十九世紀(jì)中期，Virchow提出DVT形成的三大因素：血液高凝狀態(tài)、靜脈血流瘀滯、靜脈內(nèi)膜的損傷。一般來說，全髖關(guān)節(jié)置換患者多為高齡，并且長期臥床，血液粘滯度高，血流動(dòng)力學(xué)緩慢；下肢深靜脈有靜脈瓣，易形成渦流；手術(shù)創(chuàng)傷加重血液的高凝狀態(tài)；術(shù)中長時(shí)間的被動(dòng)體位、過度旋轉(zhuǎn)和牽拉下肢及骨水泥聚合產(chǎn)熱[使鄰近血管受到間接損傷的幾率增加；術(shù)后的制動(dòng)使患者下肢血流處于相對(duì)緩滯的狀態(tài)。因此，單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換的患者存在術(shù)后發(fā)生DVT 高發(fā)生率。 

2.1.2   髖關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期 DVT 的后果 

DVT 形成可累及淺靜脈、近端深靜脈、遠(yuǎn)端深靜脈，不同部位靜脈血栓可有明顯不同的預(yù)后。淺靜脈血栓多為良性。小腿深靜脈血栓，血栓體積較小，多無癥狀，可自溶，但向近端延伸可致命。DVT 常并發(fā) PE，約30%的 DVT患者發(fā)生有癥狀性的 PE。大的深靜脈血栓是形成急性肺栓塞的主要栓子的來源，大塊血栓脫落可致病人立即死亡，反復(fù)小塊血栓脫落可導(dǎo)致慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓。另外，由于血栓機(jī)化引起靜脈瓣功能不全或靜脈持續(xù)性梗塞，其結(jié)果是形成血栓栓塞后綜合征，包括DVT 和 PE。栓子隨血流堵塞或嵌頓在腦部，形成腦栓塞，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心源性休克、猝死。因此，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期下肢深靜脈血栓的預(yù)防必要且意義重大。 

2.2   應(yīng)用 LMWH 對(duì)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期出血量的影響 

研究表明，如果不應(yīng)用 LMWH 干預(yù) DVT 形成，其 DVT 發(fā)生率高達(dá)50%以上,而應(yīng)用 LMWH 干預(yù) DVT 形成,可將  DVT 的發(fā)生率降至  5%  ～10%。術(shù)前應(yīng)用 LMWH 時(shí)間不能短于 12 小時(shí)。LMWH 是從標(biāo)準(zhǔn)肝素中分離出來分子量較小的肝素片段，分子量為 5000-6000 道爾頓，大部分分子長度均低于 18 個(gè)單糖的長度。LMWH 的抗凝機(jī)制：（1）抑制凝血酶。（2）抑制凝血活性因子Xa。LMWH  抗 FXa與抗凝血酶的活性之比(即 FXa/ APTT)  介于 2～4 之間。LMWH 抗凝血作用主要表現(xiàn)為抗FXa作用。長久以來，人們認(rèn)為 LMWH 不明顯增加術(shù)中及術(shù)后出血量，使用LMWH 預(yù)防 DVT 和 PE 安全有效。然而近年來有研究指出，LMWH 可能會(huì)增加術(shù)中及術(shù)后出血量，給手術(shù)帶來風(fēng)險(xiǎn)。 

第3 章   材料與方法.................7 

3.1   病例選擇標(biāo)準(zhǔn) ............. 7 

3.2   病例排除標(biāo)準(zhǔn) .................. 7 

3.3   主要試劑 ........... 7 

3.4   實(shí)驗(yàn)方法 ............ 8 

第4 章   結(jié)    果............10 

第5 章   討    論.................19 

第5 章  討    論      

目前，隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，圍術(shù)期術(shù)后并發(fā)癥逐漸下降，但下肢深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）仍是常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，尤其是骨科全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。全髖關(guān)節(jié)置換患者多為老年患者，常合并多器官多系統(tǒng)生理性及病理性的退變使血液處于高凝狀態(tài)，手術(shù)操作會(huì)引起血管內(nèi)皮的損傷，骨水泥聚合產(chǎn)熱，髓內(nèi)操作時(shí)產(chǎn)生瞬間高壓導(dǎo)致髓腔內(nèi)引起凝血的組織因子被擠入靜脈血，術(shù)后患者長期臥床,  下肢活動(dòng)受限, 以上原因都會(huì)使下肢血流處于相對(duì)滯緩狀態(tài)，導(dǎo)致 DVT 發(fā)生。因此，常規(guī)使用安全有效的預(yù)防措施十分必要。預(yù)防措施包括：藥物預(yù)防，提高手術(shù)技巧，術(shù)后下肢可穿逐級(jí)加壓彈力襪并抬高患肢，鼓勵(lì)患者盡早開始頻繁的股四頭肌鍛煉和足、 趾的主動(dòng)活動(dòng),  并多做深呼吸及咳嗽動(dòng)作，盡可能早期離床活動(dòng)。藥物預(yù)防主要以使用抗凝血酶的藥物為主， LMWH 是目前臨床上最常用的藥物  。低分子肝素( LMWH)由普通肝素（UFH）酶解或化學(xué)降解方法而得到的，其相對(duì)分子質(zhì)量平均為 5 000-6000道爾頓。LMWH 與 UFH  相比具有皮下注射吸收好，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。骨科全髖關(guān)節(jié)置換病人術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用 LMWH，可以減少 DVT 的發(fā)生，但卻影響患者的凝血功能，可能導(dǎo)致患者術(shù)中及術(shù)后 24 小時(shí)出血量增加，給手術(shù)帶來不良后果。巴曲亭是一種從巴西矛頭蝮蛇蛇毒中分離精制而成的血凝酶，當(dāng)小劑量(1-2 單位/次)時(shí)用作止血藥，其止血機(jī)制：（1）通過激活凝血因子 Xa 和誘導(dǎo)出血部位(血管破裂部位) 血小板聚集, 作用于纖維蛋白原底物,  使纖維蛋白原降解生成纖維蛋白原 I 單體,  進(jìn)而聚合生成難溶性的交聯(lián)纖維蛋白,  促進(jìn)出血部位的血栓形成,  達(dá)到止血目的；（2）其類凝血酶樣作用，是指血小板釋放的血小板第 3 因子，激發(fā)其凝血激酶活性，使出血部位凝血酶形成,產(chǎn)生止血效應(yīng)。血凝酶在完整無損的血管內(nèi)無促進(jìn)血小板凝集作用,也不激活纖維蛋白穩(wěn)定因子，故纖維蛋白原和纖維蛋白 I 單體所形成的復(fù)合物很容易在體內(nèi)降解。目前，巴曲亭廣泛應(yīng)用于臨床，可用于需減少流血或止血的各種醫(yī)療情況，如：外科、內(nèi)科、婦產(chǎn)科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等常見的出血及出血性疾病；也可用來預(yù)防出血，如手術(shù)前用藥，可避免或減少手術(shù)部位及手術(shù)后出血。但是，對(duì)于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)低分子肝素抗凝病人，巴曲亭是否能有效地減少術(shù)中及術(shù)后 24小時(shí)出血量，且不增加術(shù)后 DVT 形成的風(fēng)險(xiǎn)，其安全有效性如何，目前仍不清楚。本研究結(jié)果表明，對(duì)全髖置換低分子肝素抗凝病人，術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用血凝酶（2 單位），能明顯減少術(shù)中及術(shù)后 24 小時(shí)出血量，并且對(duì)患者凝血功能無影響，不增加術(shù)后深靜脈血栓形成的幾率。 

第6 章  結(jié)    論 

巴曲亭對(duì)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)低分子肝素抗凝病人術(shù)中出血量、術(shù)后引流量的影響及凝血功能的研究，主要結(jié)論如下： 

（1）實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組比較，術(shù)中出血量及術(shù)后24 小時(shí)引流量明顯減少。 

（2）實(shí)驗(yàn)組凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)較術(shù)前比較，無明顯差異，未增加術(shù)后DVT 形成的風(fēng)險(xiǎn)。 

（3）巴曲亭對(duì)應(yīng)用低分子肝素抗凝病人是安全有效的。 
 

參考文獻(xiàn):

• [1] 黃俊何.  白眉蝮蛇毒血凝酶的藥理作用和臨床應(yīng)用[J]. 蛇志. 2010(01)
• [2] 韋帆,廖陽.  血凝酶的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 臨床合理用藥雜志. 2009(19)
• [3] 李江濤,齊尚鋒.  低分子肝素防治下肢深靜脈血栓形成研究進(jìn)展[J]. 遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 2009(04)
• [4] 張惠萍,王玨.  彩色多普勒超聲診斷下肢深靜脈血栓的價(jià)值[J]. 罕少疾病雜志. 2008(03)
• [5] 馬艷,楊育紅.  低分子肝素的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中國誤診學(xué)雜志. 2008(05)
• [6] 顏斌,李明全,梁家龍,閆飛,吳錦隆,施向春.  人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成原因分析與防治[J]. 中國骨與關(guān)節(jié)損傷雜志. 2007(09)
• [7] 沈洲,徐福祥,樊盛軍,張鵬.  低分子肝素對(duì)于人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志. 2007(02)
• [8] 吳新民.  圍術(shù)期深靜脈血栓形成[J]. 中華麻醉學(xué)雜志. 2006(02)
• [9] 何錫強(qiáng),汪蓓,趙輝,孫曉雄.  注射用血凝酶對(duì)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍術(shù)期出凝血功能影響的研究[J]. 中華創(chuàng)傷雜志. 2004(11)
• [10] 付志厚.  髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的防治[J]. 實(shí)用醫(yī)藥雜志. 2003(12)