發(fā)布時(shí)間：2021-11-08 00:41

　　嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）是目前已知的三種人類高致病性冠狀病毒,由非結(jié)構(gòu)蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白、附屬蛋白和核糖核酸組成。病毒粒子通過冠狀病毒的刺突糖蛋白（S蛋白）識(shí)別宿主受體,以膜融合方式進(jìn)入宿主細(xì)胞,通過大型復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合體在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,并通過干擾和抑制宿主的免疫應(yīng)答來促進(jìn)增殖。人類高致病性冠狀病毒的宿主是人和脊椎動(dòng)物,病毒粒子通過飛沫、接觸、氣溶膠等途徑感染肺部細(xì)胞,也可能通過消化道、尿液、眼部等其他途徑傳播。本文基于現(xiàn)有研究結(jié)果討論人類高致病性冠狀病毒的增殖和傳播機(jī)制,以期為阻斷其傳播和致病提供依據(jù)。 

【文章來源】：浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2020,49(03)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：16 頁

【部分圖文】：

S蛋白介導(dǎo)下的膜融合

病毒通過在宿主體內(nèi)復(fù)制和轉(zhuǎn)錄以達(dá)到自我增殖的目的,該過程需要巨大的復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合體。人類高致病性冠狀病毒的復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合體由16個(gè)成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(non-structure protein, NSP)組裝而成。以SARS-CoV-2為例,其非結(jié)構(gòu)蛋白功能如下:NSP1是前導(dǎo)蛋白;NSP2目前不詳,在其他冠狀病毒中可與宿主細(xì)胞相互作用,抑制早期宿主免疫反應(yīng);NSP3據(jù)預(yù)測有磷酸酯酶和木瓜樣蛋白酶活性,在其他冠狀病毒中參與形成復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合體支架蛋白;NSP4和NSP6均含跨膜區(qū),在其他冠狀病毒中可將復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合體錨定在質(zhì)膜上;NSP5具有3C樣蛋白酶活性,介導(dǎo)NSP4下游的剪切,對(duì)三維結(jié)構(gòu)起決定性作用;NSP7目前不詳,在其他冠狀病毒中可能與病毒復(fù)制的調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)運(yùn)和病毒粒子的組裝有關(guān);NSP8目前不詳,在其他冠狀病毒中可延伸帶有引物的RNA模板;NSP9是單鏈RNA結(jié)合蛋白,有穩(wěn)定新生核酸的作用;NSP10調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄,是生長因子樣蛋白;NSP11目前不詳;NSP12有RNA依賴性RNA聚合酶活性;NSP13是鋅結(jié)合結(jié)構(gòu)域,有核苷水解酶/解旋酶活性和RNA5′三磷酸酶活性;NSP14有3′→5′核糖核酸外切酶活性,參與RNA帽子的形成;NSP15具有尿苷酸特異性核酸內(nèi)切酶活性;NSP16具有2′-O-甲基轉(zhuǎn)移酶活性,介導(dǎo)腺苷甲硫氨酸的甲基轉(zhuǎn)移到第一個(gè)轉(zhuǎn)錄的核苷酸上,也參與RNA帽子的形成[29]。四種結(jié)構(gòu)蛋白在病毒復(fù)制周期中有不同的功能。S蛋白位于病毒表面,以三聚體的形態(tài)存在,每個(gè)單體分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。S蛋白由S1和S2兩個(gè)亞基構(gòu)成。S1亞基位于S蛋白的氨基端,屬于胞外區(qū),包含受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域,可特異性識(shí)別宿主受體并與之結(jié)合[30]。S2亞基位于S蛋白的羧基端,包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。S2亞基的胞外部分包含融合肽段和兩個(gè)疏水螺旋七肽重復(fù)區(qū)(heptad repeat, HR)HR1和HR2,其主要功能是介導(dǎo)病毒與宿主的膜融合。E蛋白是最小的結(jié)構(gòu)蛋白,也是最神秘的,由76～109個(gè)氨基酸組成。在病毒復(fù)制周期中,雖然E蛋白在宿主細(xì)胞中被大量表達(dá),但只有一小部分可作為病毒包膜的組成成分[31]。E蛋白主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體,參與病毒組裝、出芽和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)[32]。E蛋白不僅具有從宿主細(xì)胞釋放病毒粒子的功能,還具有離子通道活性[33]。M蛋白是病毒結(jié)構(gòu)中最重要的蛋白之一,被認(rèn)為是冠狀病毒組裝的中心組織者,可以與其他結(jié)構(gòu)蛋白相互作用,即M-M、M-S、M-N、M-E蛋白之間相互作用[34],如M蛋白與E蛋白共同協(xié)調(diào)病毒的組裝以及參與成熟病毒包膜的形成[35]。N蛋白的作用是與病毒RNA緊密結(jié)合,這是病毒RNA包裝到病毒粒子中的前提條件,從而保護(hù)病毒基因組[36]。

吸附是指病毒附著于敏感細(xì)胞的表面,這是感染的起始期,也是關(guān)鍵步驟之一。病毒與宿主受體結(jié)合的效率是冠狀病毒傳播速度的決定性因素之一。細(xì)胞與病毒的相互作用始于偶然碰撞和靜電作用造成的可逆聯(lián)結(jié),隨后冠狀病毒通過表面的S蛋白與細(xì)胞表面特異性的蛋白受體結(jié)合,并吸附在宿主細(xì)胞上。不同的人類高致病性冠狀病毒能特異性識(shí)別不同的宿主受體。MERS-CoV的受體是二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase 4, DPP4)[37]。MERS-CoV S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與宿主細(xì)胞表面的DPP4受體結(jié)合,介導(dǎo)MERS-CoV吸附在宿主細(xì)胞表面。SARS-CoV和SARS-CoV-2的受體結(jié)合位點(diǎn)相似度較高,兩者的受體都是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)[38-39]。SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2都利用S蛋白的羧基端結(jié)構(gòu)域來識(shí)別受體[40-42]。對(duì)于正在全球蔓延的SARS-CoV-2病毒,研究者們已解析了其S1亞基與ACE2受體的結(jié)合位點(diǎn)、S1與ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)及其受體ACE2的全長結(jié)構(gòu)[43-44]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]冠狀病毒的致炎機(jī)制研究進(jìn)展及疫苗研發(fā)特點(diǎn)[J]. 呂鵬,李登峰,劉剛.  廈門大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版). 2020(03)
[2]新型冠狀病毒肺炎確診病例糞便標(biāo)本的病毒核酸檢測[J]. 吳冰珊,俞婷婷,黃枝妙,陳宏彬,陳煒,張炎華,游麗斌,朱穎,吳晶晶,鄢育青,翁育偉.  中國人獸共患病學(xué)報(bào). 2020(05)
[3]新型冠狀病毒引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴及其藥物治療[J]. 張競文,胡欣,金鵬飛.  中國藥學(xué)雜志. 2020(05)
[4]新型冠狀病毒感染的特征及應(yīng)對(duì)[J]. 王凌航.  中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版). 2020(01)
[5]冠狀病毒S蛋白及其受體的結(jié)構(gòu)和功能[J]. 沈媚,陳冰清,于瑞嵩,朱于敏,李震.  微生物學(xué)通報(bào). 2017(10)
[6]冠狀病毒非結(jié)構(gòu)蛋白的研究進(jìn)展[J]. 邊葶藶,周繼勇,廖敏.  中國動(dòng)物傳染病學(xué)報(bào). 2013(04)
[7]醫(yī)務(wù)人員SARS醫(yī)院感染爆發(fā)的傳播鏈分析[J]. 陳慶瑜,甘小玲,伍衛(wèi),劉品明,陳秀英,張向葵,鄧雪蓮,張麗崧.  中國全科醫(yī)學(xué). 2004(05)
[8]SARS病毒在外界環(huán)境物品中生存和抵抗能力的研究[J]. 李敬云,鮑作義,劉思揚(yáng),莊道民,劉永健,張文福,蔣莉.  中國消毒學(xué)雜志. 2003(02)

博士論文
[1]冠狀病毒復(fù)制酶系結(jié)構(gòu)與功能研究[D]. 趙琪.清華大學(xué) 2010
[2]SARS冠狀病毒N蛋白抑制beta干擾素產(chǎn)生的分子機(jī)制研究[D]. 魯小璐.武漢大學(xué) 2010



本文編號(hào)：3482653