COX-2是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素過程中最為關(guān)鍵的限速酶,參與了炎癥反應(yīng)和組織血管生成等重要的生理、病理過程。以往的研究發(fā)現(xiàn)該蛋白在組織器官中的表達(dá)與阿茲海默癥、骨關(guān)節(jié)炎、心血管疾病以及腫瘤等多種疾病都有密切的關(guān)系。COX-2的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平上受到胞內(nèi)外各種刺激因子的調(diào)控,現(xiàn)已知其上游的調(diào)控因子包括生長因子、炎癥介導(dǎo)因子和腫瘤促進(jìn)因子等。但對于COX-2誘導(dǎo)表達(dá)的過程中是否會受到微環(huán)境中例如細(xì)胞外機械力的調(diào)控這個問題目前還沒有相關(guān)的研究報道。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞密度這種機械力可以調(diào)控包括炎癥因子、低氧和血清饑餓在內(nèi)的各種刺激對COX-2轉(zhuǎn)錄的誘導(dǎo)且該調(diào)控作用是通過Hippo信號通路來實現(xiàn)的。Hippo信號通路是一條調(diào)控器官大小、維持組織穩(wěn)態(tài)的重要的信號通路,并且參與了響應(yīng)細(xì)胞密度、細(xì)胞面積和基質(zhì)硬度等胞外機械力的過程。我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞處于低密度時,Hippo信號通路關(guān)閉,其下游效應(yīng)蛋白輔轉(zhuǎn)錄激活子YAP和TAZ處于激活狀態(tài)并位于細(xì)胞核中,COX-2的轉(zhuǎn)錄被核中的YAP/TAZ所抑制;反之,細(xì)胞處于高密度狀態(tài)時,Hippo信號通路激活,YAP/TAZ無法入核,COX-2接受上游刺激... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．２前列腺素合成的生物學(xué)途徑多不飽和脂肪酸花生四烯??酸在ＣＯＸｓ的催化下，通過環(huán)化反應(yīng)和過氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為??

發(fā)痛（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）相關(guān)［６５］。ＥＰ２和ＥＰ４都偶聯(lián)了?Ｇａｓ，這類ＧＰＣＲ直接激活了環(huán)磷??酸腺苷（ｃＡＭＰ），而ＥＰ３偶聯(lián)了?Ｇａｉ，負(fù)責(zé)抑制ｃＡＭＰ的分泌［６４］。ｃＡＭＰ能夠激活??ＰＫＡ、ＰＩ３Ｋ和ＧＳＫ等調(diào)控細(xì)胞增殖相關(guān)過程的蛋白［６６］（圖１．４）。ＰＧＥ２已被證明??與多種癌癥有相關(guān)性。在腸癌中，ＰＧＥ２能夠抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡；在腺癌細(xì)胞??（ＨＣＡ－７）中，ＰＧＥ２也能夠通過激活ＭＡＰＫ信號通路上調(diào)杭凋亡蛋白Ｂｃｌ－２的表達(dá)??［６７］。ＰＧＥ２促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生也在其他的結(jié)直腸癌的模型中被證實。例如在ＨＴ－２９??中，ＰＧＥ２和ＥＰ４受體結(jié)合進(jìn)而提升了細(xì)胞內(nèi)ｃＡＭＰ的含量。這個效應(yīng)能夠被ＥＰ４??的指抗別Ｌ－１６１９８２所抑制［３９］。另外，ＰＧＥ２還引起了雙調(diào)蛋白（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）的??釋放，激活?了表皮生長因子受體（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ?，?ＥＧＦＲ）。在?ＨＴ－??２９中，Ｃ０Ｘ－２和雙調(diào)蛋白的表達(dá)是成正相關(guān)的。Ｃ０Ｘ－２的抑制劑ＳＣ－２３６能夠抑??制細(xì)胞增殖，同時ＳＣ－２３６和雙調(diào)蛋白中和抗體聯(lián)合使用會大大提升抑制細(xì)胞增殖??的效應(yīng)［３９］。除此之外


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