OPN/IGF-1誘導(dǎo)視神經(jīng)再生機制的探究
發(fā)布時間:2021-08-26 01:11
目的:中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nerve system,CNS)的視神經(jīng)損傷后其軸突無法再生,也使其成為阻礙視覺相關(guān)功能恢復(fù)的一大重要障礙。最近有研究發(fā)現(xiàn)通過基因工程介導(dǎo)的方法阻斷神經(jīng)再生抑制性基因的表達,具有明顯促進中樞視神經(jīng)再生的治療作用,但是目前人體內(nèi)較難實現(xiàn)對于特定組織靶基因的敲除,因而其臨床應(yīng)用仍有待進一步探究。本研究希望尋找一種基于神經(jīng)營養(yǎng)因子,并具有臨床應(yīng)用前景的基因治療方法來促進視神經(jīng)的軸突再生;谛∈笠暽窠(jīng)損傷研究模型,我們發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白(Osteopontin,OPN)具有增強多種神經(jīng)營養(yǎng)因子的促再生效果。隨后,我們以營養(yǎng)因子IGF-1(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)為例,對OPN如何促進IGFR信號通路效應(yīng)進行研究。我們旨在探究OPN促再生的作用位點,以及尋找誘導(dǎo)OPN作用于IGFR通路的分子靶點。方法:(1)篩選OPN和不同神經(jīng)營養(yǎng)因子的促再生協(xié)同作用。我們通過向眼球玻璃體內(nèi)注射神經(jīng)營養(yǎng)因子重組蛋白(IGF-1,NGF,BDNF,NT3,CNTF)或聯(lián)合注射表達骨橋蛋白的腺相關(guān)病毒(adeno-associated ...
【文章來源】:江蘇大學(xué)江蘇省
【文章頁數(shù)】:132 頁
【學(xué)位級別】:博士
【部分圖文】:
中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元示意圖
是由細胞體延伸出去的一類較細的結(jié)構(gòu),樹突通?梢陨L延長至末端可有多可分枝結(jié)構(gòu)[3]。樹突是神經(jīng)元的信息接收工具,主要作用神經(jīng)元的動作電位信號傳送至細胞體。軸突則是神經(jīng)元的信號發(fā)送是將電信號或者化學(xué)遞質(zhì)傳送給不同的樹突、肌肉和腺體等[4]。大部突外有髓鞘(myelin sheath)包裹,相鄰髓鞘包裹間存在間隙稱之為s of Ranvier)[5]。郎飛結(jié)通常是鈉通道、鉀通道和其他分子特異性分容易被激活,因此軸突上信號傳遞主要通過郎飛結(jié)呈現(xiàn)跳躍式傳遞包裹的軸突上信號傳遞速度更快[6]。軸突的末梢部位有大量突觸泡,體合成并轉(zhuǎn)運過來的神經(jīng)遞質(zhì)分子,這些神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前膜產(chǎn)生鈣離子通道將其去極化轉(zhuǎn)化成神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,這一過程稱為興奮Excitation-secretion coupling)。神經(jīng)遞質(zhì)被通過胞吐作用釋放到突觸到突觸后膜,并與其上的特異性神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合完成神經(jīng)傳導(dǎo)過
F-actin 拉伸延長從而與粘附至細胞外基質(zhì),正是這個由肌動蛋白-肌球蛋白分子發(fā)動機產(chǎn)生的拉力使得軸突可以有效的向前生長[19]。軸突生長錐不能有效再生,一個重要原因是中樞神經(jīng)損傷會引起軸突胞內(nèi)遠端與近端 Ca2+離子內(nèi)流,如圖 1.3(b)。Ca2+胞內(nèi)濃度增高,主要是因為:一、軸突末端的細胞膜被破壞后 Ca2+離子滲入軸突細胞內(nèi);二、細胞膜去極化,從而激活電壓門鈣離子通道使得胞內(nèi)如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲存的 Ca2+離子釋放,進一步加劇軸突內(nèi)Ca2+濃度上升。Ca2+離子的內(nèi)流使得軸突胞內(nèi) Ca2+離子濃度升高,繼而誘發(fā)軸突內(nèi)一系列改變,例如:微管與肌動蛋白的解聚(depolarization);軸突末端破損細胞膜加速封閉(membrane seal)并膨脹從而形成回縮生長錐(retraction bulbs);激活鈣蛋白酶;激活局部蛋白翻譯等[20]。圖 1.3(a)展示了正常軸突內(nèi)各種成分參與形成生長錐的過程;圖 1.3(b)展示了軸突末端細胞膜被破壞后,Ca2+離子的內(nèi)流情況[21]。
本文編號:3363241
【文章來源】:江蘇大學(xué)江蘇省
【文章頁數(shù)】:132 頁
【學(xué)位級別】:博士
【部分圖文】:
中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元示意圖
是由細胞體延伸出去的一類較細的結(jié)構(gòu),樹突通?梢陨L延長至末端可有多可分枝結(jié)構(gòu)[3]。樹突是神經(jīng)元的信息接收工具,主要作用神經(jīng)元的動作電位信號傳送至細胞體。軸突則是神經(jīng)元的信號發(fā)送是將電信號或者化學(xué)遞質(zhì)傳送給不同的樹突、肌肉和腺體等[4]。大部突外有髓鞘(myelin sheath)包裹,相鄰髓鞘包裹間存在間隙稱之為s of Ranvier)[5]。郎飛結(jié)通常是鈉通道、鉀通道和其他分子特異性分容易被激活,因此軸突上信號傳遞主要通過郎飛結(jié)呈現(xiàn)跳躍式傳遞包裹的軸突上信號傳遞速度更快[6]。軸突的末梢部位有大量突觸泡,體合成并轉(zhuǎn)運過來的神經(jīng)遞質(zhì)分子,這些神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前膜產(chǎn)生鈣離子通道將其去極化轉(zhuǎn)化成神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,這一過程稱為興奮Excitation-secretion coupling)。神經(jīng)遞質(zhì)被通過胞吐作用釋放到突觸到突觸后膜,并與其上的特異性神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合完成神經(jīng)傳導(dǎo)過
F-actin 拉伸延長從而與粘附至細胞外基質(zhì),正是這個由肌動蛋白-肌球蛋白分子發(fā)動機產(chǎn)生的拉力使得軸突可以有效的向前生長[19]。軸突生長錐不能有效再生,一個重要原因是中樞神經(jīng)損傷會引起軸突胞內(nèi)遠端與近端 Ca2+離子內(nèi)流,如圖 1.3(b)。Ca2+胞內(nèi)濃度增高,主要是因為:一、軸突末端的細胞膜被破壞后 Ca2+離子滲入軸突細胞內(nèi);二、細胞膜去極化,從而激活電壓門鈣離子通道使得胞內(nèi)如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲存的 Ca2+離子釋放,進一步加劇軸突內(nèi)Ca2+濃度上升。Ca2+離子的內(nèi)流使得軸突胞內(nèi) Ca2+離子濃度升高,繼而誘發(fā)軸突內(nèi)一系列改變,例如:微管與肌動蛋白的解聚(depolarization);軸突末端破損細胞膜加速封閉(membrane seal)并膨脹從而形成回縮生長錐(retraction bulbs);激活鈣蛋白酶;激活局部蛋白翻譯等[20]。圖 1.3(a)展示了正常軸突內(nèi)各種成分參與形成生長錐的過程;圖 1.3(b)展示了軸突末端細胞膜被破壞后,Ca2+離子的內(nèi)流情況[21]。
本文編號:3363241
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