DYRK1A,全稱(chēng)為雙特異性酪氨酸激酶（Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A）,是一種劑量依賴(lài)性的絲氨酸/蘇氨酸激酶。它在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中均有分布,這提示它既可以在細(xì)胞質(zhì)又可以在細(xì)胞核中發(fā)揮功能。本課題利用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法,鑒定出兩種組蛋白乙�；D(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferases）CBP和p300可以和DYRK1A相互作用。由于目前DYRK1A調(diào)控基因表達(dá)分子機(jī)制并不明確,于是本課題主要研究了DYRK1A在細(xì)胞核中的功能。通過(guò)DYRK1A的基因組定位分析技術(shù)（ChIP-sequencing）,發(fā)現(xiàn)大多數(shù)DYRK1A的peaks和CBP/p300的peaks共定位于增強(qiáng)子區(qū)域或者轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近。過(guò)表達(dá)DYRK1A會(huì)導(dǎo)致CBP和p300的超磷酸化（hyperphosphorylation）,而通過(guò)shRNA敲減DYRK1A會(huì)導(dǎo)致下游靶基因的表達(dá)下調(diào)。此外,將DYRK1A敲減之后,會(huì)使這些基因上H3K27ac的水平明顯降低,這說(shuō)明DYRK1A可以調(diào)控這些基因的增強(qiáng)子區(qū)域的CBP/... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

表觀遺傳學(xué)通路

Figure 2 The chromatin code.圖 2 染色質(zhì)代碼。圖片來(lái)源：(Keating and El-Osta 2015)染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位是核小體。核小體是由約 147bp 的 DNA 環(huán)繞在組蛋白八聚體上

Figure 4 The schematic diagram of DYRK1A structure.圖 4 DYRK1A 結(jié)構(gòu)示意圖。圖片參考(Alvarez, Estivill et al. 2003)修改而成。YRK1A 蛋白全長(zhǎng) 763 個(gè)氨基酸，其中氨基酸 105-139 為其主要的核定位信號(hào)-479 是其激酶活性區(qū)域。酶活性區(qū)域之后是一個(gè) PEST 區(qū)域和一個(gè) S/T 重復(fù)序NLS）序列，一個(gè)酶活性區(qū)域，一個(gè) PEST 區(qū)域和一個(gè)絲氨酸/蘇氨其中 159-479 氨基酸為 DYRK1A 的激酶活性區(qū)域（圖 4）(Alvarez,2003)。在 DYRK1A 的酶活性區(qū)域，第 188 位的賴(lài)氨酸被認(rèn)為是 AT，將該位點(diǎn)的賴(lài)氨酸突變?yōu)榫彼岷�，DYRK1A 的激酶活性會(huì)rup, Becker et al. 1996, Himpel, Panzer et al. 2001)。而 GFP-DYRK1A分析則顯示，DYRK1A 的核定位由其核定位信號(hào)（NLS，氨基酸 105但其特異性的亞核定位則依賴(lài)于另外的N-末端元件（氨基酸1-104）(


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