發(fā)布時(shí)間：2021-01-22 00:09

　　p62/SQSTM1是參與細(xì)胞代謝和應(yīng)激反應(yīng)的重要信號(hào)傳導(dǎo)中心,作為“腳手架”蛋白,p62通過(guò)與不同信號(hào)分子相互作用,調(diào)控細(xì)胞自噬、氧化應(yīng)激和天然免疫。天然免疫是宿主防御外來(lái)入侵病原體的第一道防線(xiàn),宿主通過(guò)胚系基因編碼的模式識(shí)別受體識(shí)別病原相關(guān)分子模式進(jìn)而激活下游信號(hào)通路,產(chǎn)生多種細(xì)胞因子抵抗病原體侵襲。針對(duì)RNA病毒,宿主主要利用膜結(jié)合的Toll樣受體和胞質(zhì)中的RIG-I樣受體識(shí)別病毒核酸。在RIG-I樣受體介導(dǎo)的細(xì)胞I型干擾素免疫應(yīng)答中,TBK1作為激酶直接催化重要調(diào)控因子IRF3磷酸化,誘導(dǎo)I型干擾素IFN-β產(chǎn)生發(fā)揮抗病毒作用。同時(shí)TBK1還催化NF-κB相關(guān)蛋白磷酸化,激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB,是聯(lián)系I型干擾素信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶。以往研究發(fā)現(xiàn)p62通過(guò)與TRAF6等分子相互作用調(diào)控NF-κB的激活,而TRAF6還參與細(xì)胞I型干擾素的產(chǎn)生。在病毒誘導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答中,關(guān)鍵接頭分子MAVS被模式識(shí)別受體活化后招募TRAF6,利用TRAF6促進(jìn)IKKγ的泛素化使之活化進(jìn)而招募TBK1等分子,激活I(lǐng)型干擾素表達(dá)。鑒于p62可調(diào)控TRAF6的活性影響NF-κB活化以及... 

【文章來(lái)源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：97 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１選擇性自噬受體ｐ６２識(shí)別泛素化底物參與細(xì)胞自噬??（引自?Ｈｉｌｌａ?Ｗｅｉｄｂｅｒｇ，?ｅｔ?ａｌ．?Ａｎｎｕ．?Ｒｅｖ．?Ｉｍｍｕｎｏｌ．?２０１１）⑴??４??

ＮＦ－ｋａｐｐａ?Ｂ?ａｃｔｉｖａｔｏｒ）、ＩＫＫａ（?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ?ｏｆ?ｎｕｃｌｅａｒ?ｆａｃｔｏｒ?ｋａｐｐａ－Ｂ?ｋｉｎａｓｅ?ｓｕｂｕｎｉｔ?ａｌｐｈａ）、??ＩＫＫｐ?（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ?ｏｆ?ｎｕｃｌｅａｒ?ｆａｃｔｏｒ?ｋａｐｐａ－Ｂ?ｋｉｎａｓｅ?ｓｕｂｕｎｉｔ?ｂｅｔａ）等，激活?Ｉ?型干擾素表??達(dá)并活化ＮＦ－ｋＢ［１８］（圖２）。由于ｐ６２通過(guò)調(diào)控ＴＲＡＦ６的活性影響ＮＦ－ｋＢ活化參與??宿主天然免疫，ｐ６２可能也在天然免疫另一組成部分即Ｉ型千擾素免疫應(yīng)答中發(fā)揮??功能，然而目前ｐ６２在Ｉ型干擾素免疫應(yīng)答中的作用尚無(wú)明確報(bào)道。??５??

毒感染時(shí)Ｉ型干擾素表達(dá)的關(guān)鍵分子干擾素調(diào)節(jié)因子３（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ?ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ?ｆａｃｔｏｒ?３，??１ＲＦ３）被磷酸化的ＭＡＶＳ招募并被ＴＢＫ１磷酸化［１９’２３’２６＿２８］。隨后ＩＲＦ３與ＭＡＶＳ解??離，二聚化后入核激活Ｉ型干擾素和其他炎性因子的轉(zhuǎn)錄［１９＇２３，￥２８］（圖３）。??Ｐａｒｓｍｙｘｏｖｍｄａｅ．??ＳｅＶ．ＮＤＶ．ＲＳＶ?ＩｃＴｊ?Ｏａｖｅｄ?ＲＮＡ??Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ．ＪＥＶ，ＨＣＶ?（ｖｉｒａｌ?〇ｆ?ｓｅｌｆ）?ＲＮａｓｅＬ?－??—Ｖ、?蹲次?‘？？？．?一＾＾??Ｐａｎｈａｎｄｌｅ?ＲＮＡ?｜??■ｍ，，?ｃｚｘｓｚｚ）?＊?＾??廣?Ｖ?丨，．二??（?—二?、??ｊ?｝?＼??？?ｆ??雜靜Ｉ丄＾?＝ｒ??／?Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ??一一?，一一?＿一？??｜ｉ?ｉ（ｃ６〇０?ｒ????Ｐｒｏ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ??Ｔｙｐｅ?ＩＩＦＮ?ｇｅｎｅｓ?ｃｙｔｏｋｉｎｅ?ｇｅｎｅｓ??圖３?ＴＢＫ１是聯(lián)系Ｉ型干擾素信號(hào)通路和ＮＦ－ｋＢ信號(hào)通路的重要分子??（引自?ＪｉａｘｉＷｕ，ｅｔａｌ．Ａｎｎｕ．?Ｒｅｖ．?Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，圖略有改動(dòng)）丨２６．２９１??除了磷酸化１ＲＦ３，ＴＢＫ１同樣可以催化ＮＦ－ｋＢ相關(guān)蛋白的磷酸化，如ＩＫＫｏｕ??ＩＫＫＰ、ＮＦ－ｋＢ抑制蛋白ａ?（ＩｋＢｏｉ）和ｐ６５?（又被稱(chēng)為ＲｅｌＡ）等，參與ＮＦ－ｋＢ的活??化


本文編號(hào)：2992150