諾如病毒與組織血型抗原結(jié)合機制的研究
發(fā)布時間：2020-12-29 01:02
諾如病毒（Norovirus, NoV）能夠在人群中引起流行性急性腸胃炎,組織血型抗原（histo-blood group antigens, HBGAs）在其侵染宿主方面起著重要作用。感染人類的諾如病毒主要分為兩類,GI和GII基因族,不同的諾如病毒毒株識別不同的人類組織血型抗原。以往解析的諾如病毒P蛋白與組織血型抗原的復(fù)合物結(jié)構(gòu)表明,GI和GII基因族諾如病毒通過各自基因族內(nèi)保守的結(jié)合口袋與組織血型抗原作用。通過序列比對,我們發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的GII基因族諾如病毒組織血型抗原結(jié)合部位對應(yīng)的氨基酸序列在GII.21/GII.13分枝上是非常不保守的。我們通過X射線晶體學(xué)方法,解析了人類諾如病毒GII.21基因型OIF病毒株P(guān)蛋白及其組織血型抗原Lewis A三糖復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的GII基因族組織血型抗原結(jié)合口袋遭到破壞,具有一個全新的不同于GI和GII基因族的組織血型抗原結(jié)合部位與Lewis A三糖結(jié)合；并且在原子分辨率水平分析了結(jié)合口袋變化的分機制。這個新結(jié)合口袋對應(yīng)的氨基酸序列只在GII.21/GII.13進化分枝上是保守的,表明GII.21和GII.13基因型這一分枝上的病毒...
【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章頁數(shù)】：126 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
諾如病毒電鏡觀察顆粒Is}
一直沒有放棄努力。例如用替代病毒進行細胞水平上的藥物篩選和評估。也有科??學(xué)家針對諾如病毒保守蛋白如Ｐｒｏｔｅａｓｅ、ＲｄＲｐ和ＶＰ１設(shè)計抗病毒化合物分子，??也獲得一些效果顯著的分子（圖１．７）?＂８‘８９＼目前唯一經(jīng)過生物體內(nèi)測試的化合??物分子只有核酸衍生物２ＣＭＣ?（２＇－Ｃ－ｍｅ也ｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）（抑制聚合酶的活性），用??的實驗?zāi)Ｐ褪鞘笾Z如病毒（ＭｕＮｏＶ－１）感染干擾素Ｉ／Ｈ受體缺陷的小鼠，實驗??結(jié)果顯示該分子減少病毒的復(fù)制，減輕腸胃炎病癥，增強抗病毒免疫保護功能ＷＷ。??也有基于人體自身設(shè)計的小分子具有抗諾如病毒效果。２０１５年華盛頓大學(xué)藥學(xué)??院病理學(xué)與免疫學(xué)系，在同一期Ｓｃｉｅｎｃｅ上發(fā)表兩篇文章，一篇表明鼠類諾如病??毒的持續(xù)感染由其腸道共生微生物和入干抗素共同決定另一篇表明來源于天??然免疫產(chǎn)生的Ａ干擾素能夠用來治療小鼠諾如病毒的持續(xù)性感染Ｋ＂。這些報道為??我們深入認識人類諾如病毒的感染機制（包括腸道共生微生物所起的作用）、人??體對諾如病毒的免疫應(yīng)答Ｗ及如何治巧諾如病毒引發(fā)的急性腸胃炎提供了重要??的啟示。??表１．２諾如病毒的部分疫苗研究??ＶＬＰ?佐劑?給藥途徑?用ＪｔＵｇ）?給藥規(guī)律?漸炭劑量??巧因巧?（ＲＴ－ＰＣＲ）??甘。｜．｜誦＂去；麗繁ｆｉ。。、測內(nèi)心亂Ｉ乂二．拉Ｍ??ＧＩ．１?無?口服?２５０、５００、?兩次間隔２１天?無??２０００??ＧＵ?ＭＬＡ，黃聚體?彝啜．．５、＇政郎、?兩次間觸２１天?，．甘�！療o‘?—Ｉ??ＧＩ．１?ＭＬＡ，殼聚糖?鼻吸?１００?兩次間隔２１天?４８??施Ｉ
前體（ＧａｌＰｌ－３ＧａｌＮＡｃ），４類二糖前體（ＧａｌＩＰ－３ＧａｌＮＡｃｅ?）。人類組織血型抗??原主要包含ＡＢ、Ｌｅｗｉｓ和Ｈ抗原Ｈ大類決定簇，它們受控于不同的基因，將其??特異的糖基添加到二糖前體分子上（圖１．８）。ＦＵＴ２基因，表達巖藻糖轉(zhuǎn)移酶，??將巖藻糖連接到二糖前體Ｐ－半乳糖上，形成Ｈ抗原決定簇；Ａ／Ｂ基因表達半乳??糖／乙酷基半乳糖轉(zhuǎn)移酶，催化半乳糖／乙醜基半乳糖連接到二糖前體的目－Ｇａｌ??分子上，即形成Ａ／Ｂ抗原決定簇；ＦＵＴ３基因，表達巖藻糖轉(zhuǎn)移酶，將巖藻糖即??Ｌｅｗｉｓ抗原決定簇，連接到二糖前體的Ｐ乙酷基葡糖胺（ＧｌｃＮＡＣ）分子上。如??圖１．?８，展示了?１類和２類二糖分子為前體的人類組織血型抗原的合成途徑。??Ｌｅｗｉｓ血型系統(tǒng)由ＦＵＴ２和ＦＵＴ３兩種基因決定，它們在腺上皮細胞中表達，都??具有相應(yīng)的顯性性狀（表達糖基轉(zhuǎn)移酶）和隱性性狀（無糖基轉(zhuǎn)移酶功能）；Ｌｅｗｉｓ??抗原能夠轉(zhuǎn)移到血液中，被紅細胞吸附成為血型抗原ｔｉＷ。ＡＢＨ血型抗原在血漿??中不可溶態(tài)存在。??＾?Ｈｉｇｈｅｓｔ??Ｈｍ?Ｒｌ?ｐ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??ｉｉｚｐ??ＴＲ?回４ＤＳ巧的巧揪分＆＾??圖１．７人類組織血型抗原（曬ＧＡｓ）在小腸絨毛上皮細胞上的分如ｉＷ??人類組織血型抗原的合成具有上位效應(yīng)（ｅｐｉｓｔａｓｉｓ）
本文編號：2944697
【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章頁數(shù)】：126 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
諾如病毒電鏡觀察顆粒Is}
一直沒有放棄努力。例如用替代病毒進行細胞水平上的藥物篩選和評估。也有科??學(xué)家針對諾如病毒保守蛋白如Ｐｒｏｔｅａｓｅ、ＲｄＲｐ和ＶＰ１設(shè)計抗病毒化合物分子，??也獲得一些效果顯著的分子（圖１．７）?＂８‘８９＼目前唯一經(jīng)過生物體內(nèi)測試的化合??物分子只有核酸衍生物２ＣＭＣ?（２＇－Ｃ－ｍｅ也ｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）（抑制聚合酶的活性），用??的實驗?zāi)Ｐ褪鞘笾Z如病毒（ＭｕＮｏＶ－１）感染干擾素Ｉ／Ｈ受體缺陷的小鼠，實驗??結(jié)果顯示該分子減少病毒的復(fù)制，減輕腸胃炎病癥，增強抗病毒免疫保護功能ＷＷ。??也有基于人體自身設(shè)計的小分子具有抗諾如病毒效果。２０１５年華盛頓大學(xué)藥學(xué)??院病理學(xué)與免疫學(xué)系，在同一期Ｓｃｉｅｎｃｅ上發(fā)表兩篇文章，一篇表明鼠類諾如病??毒的持續(xù)感染由其腸道共生微生物和入干抗素共同決定另一篇表明來源于天??然免疫產(chǎn)生的Ａ干擾素能夠用來治療小鼠諾如病毒的持續(xù)性感染Ｋ＂。這些報道為??我們深入認識人類諾如病毒的感染機制（包括腸道共生微生物所起的作用）、人??體對諾如病毒的免疫應(yīng)答Ｗ及如何治巧諾如病毒引發(fā)的急性腸胃炎提供了重要??的啟示。??表１．２諾如病毒的部分疫苗研究??ＶＬＰ?佐劑?給藥途徑?用ＪｔＵｇ）?給藥規(guī)律?漸炭劑量??巧因巧?（ＲＴ－ＰＣＲ）??甘。｜．｜誦＂去；麗繁ｆｉ。。、測內(nèi)心亂Ｉ乂二．拉Ｍ??ＧＩ．１?無?口服?２５０、５００、?兩次間隔２１天?無??２０００??ＧＵ?ＭＬＡ，黃聚體?彝啜．．５、＇政郎、?兩次間觸２１天?，．甘�！療o‘?—Ｉ??ＧＩ．１?ＭＬＡ，殼聚糖?鼻吸?１００?兩次間隔２１天?４８??施Ｉ
前體（ＧａｌＰｌ－３ＧａｌＮＡｃ），４類二糖前體（ＧａｌＩＰ－３ＧａｌＮＡｃｅ?）。人類組織血型抗??原主要包含ＡＢ、Ｌｅｗｉｓ和Ｈ抗原Ｈ大類決定簇，它們受控于不同的基因，將其??特異的糖基添加到二糖前體分子上（圖１．８）。ＦＵＴ２基因，表達巖藻糖轉(zhuǎn)移酶，??將巖藻糖連接到二糖前體Ｐ－半乳糖上，形成Ｈ抗原決定簇；Ａ／Ｂ基因表達半乳??糖／乙酷基半乳糖轉(zhuǎn)移酶，催化半乳糖／乙醜基半乳糖連接到二糖前體的目－Ｇａｌ??分子上，即形成Ａ／Ｂ抗原決定簇；ＦＵＴ３基因，表達巖藻糖轉(zhuǎn)移酶，將巖藻糖即??Ｌｅｗｉｓ抗原決定簇，連接到二糖前體的Ｐ乙酷基葡糖胺（ＧｌｃＮＡＣ）分子上。如??圖１．?８，展示了?１類和２類二糖分子為前體的人類組織血型抗原的合成途徑。??Ｌｅｗｉｓ血型系統(tǒng)由ＦＵＴ２和ＦＵＴ３兩種基因決定，它們在腺上皮細胞中表達，都??具有相應(yīng)的顯性性狀（表達糖基轉(zhuǎn)移酶）和隱性性狀（無糖基轉(zhuǎn)移酶功能）；Ｌｅｗｉｓ??抗原能夠轉(zhuǎn)移到血液中，被紅細胞吸附成為血型抗原ｔｉＷ。ＡＢＨ血型抗原在血漿??中不可溶態(tài)存在。??＾?Ｈｉｇｈｅｓｔ??Ｈｍ?Ｒｌ?ｐ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??ｉｉｚｐ??ＴＲ?回４ＤＳ巧的巧揪分＆＾??圖１．７人類組織血型抗原（曬ＧＡｓ）在小腸絨毛上皮細胞上的分如ｉＷ??人類組織血型抗原的合成具有上位效應(yīng)（ｅｐｉｓｔａｓｉｓ）
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