研究目的細(xì)胞因子是免疫應(yīng)答的重要效應(yīng)分子和調(diào)節(jié)分子,參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展,多種細(xì)胞因子產(chǎn)品已進(jìn)入臨床,在抗病毒、抗腫瘤等疾病的治療方面發(fā)揮重要作用。因此,揭示新的細(xì)胞因子功能和機(jī)制對(duì)免疫學(xué)的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用有重要價(jià)值。IL-37是在2000年新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子,屬于IL-1家族成員。IL-37有5個(gè)異構(gòu)體（IL-37a-e）,至今研究較為廣泛的是IL-37b,已有的證據(jù)表明IL-37b具有免疫負(fù)調(diào)控作用并參與多種疾病的發(fā)展。然而,IL-37的其他異構(gòu)體功能尚不清楚。因?yàn)镮L-37d與IL-37b相比,僅缺少外顯子2,均具有構(gòu)成由外顯子4-6編碼的β三葉草結(jié)構(gòu),從理論上推測(cè)IL-37d也可能具有功能。為了研究IL-37d功能,我們?cè)诜治鯥L-37d在人組織和細(xì)胞表達(dá)特點(diǎn)的基礎(chǔ)上,制備了 C57BL/6人IL-37d轉(zhuǎn)基因小鼠,并利用LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥模型和高脂誘導(dǎo)的肥胖模型研究了 IL-37d的功能,進(jìn)而通過(guò)多項(xiàng)細(xì)胞和分子免疫學(xué)方法探索了其作用機(jī)制,獲得了一些創(chuàng)新性結(jié)果,為對(duì)全面認(rèn)識(shí)IL-37不同異構(gòu)體的功能及將來(lái)的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。研究方法一、IL-37d的功能及其在控制內(nèi)毒... 

【文章來(lái)源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：153 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖２．人ＩＬ－３７的蛋白結(jié)構(gòu)示意圖??（Ａｎｄｒｅｗ?Ｍ．?ＥＬＬｉｓｄｏｎ?ｅｔ．?ａｌ．?Ｓｃｉｅｎｃｅ?Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，?２０１７）??２．?ＩＬ－３７的表達(dá)??

中檢測(cè)到ＩＬ－３７ｄ表達(dá)。ＩＬ－３７ｄｔｇ小鼠和野生型小鼠腹腔注射３０ｍｇ?／?ｋｇ?ＬＰＳ用來(lái)??研宄ＩＬ－３７ｄ對(duì)存活率的影響。我們發(fā)現(xiàn)ＩＬ－３７ｄ顯著提高了該模型中小鼠的存活??率（圖１．４Ａ）。此外，腹腔內(nèi)注射１０ｍｇ／ｋｇＬＰＳ２０小時(shí)，通過(guò)測(cè)量體溫發(fā)現(xiàn)野??生型小鼠體內(nèi)的低溫比ＩＬ－３７ｄｔｇ小鼠嚴(yán)重（圖１．４?Ｂ）。此外，ＩＬ－３７ｄｔｇ小鼠脾??臟中?ＩＬ－６、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１（３、ＩＦＮ－ｙ、ＩＬ－１７Ａ?和趨化因子?ＭＣＰ－１?在?ｍＲＮＡ?水平和??蛋白質(zhì)水平明顯低于野生型小鼠（圖１．４?Ｃ和Ｄ）。此外

?山東大學(xué)博士學(xué)位論文???的基因組ＤＮＡ，相對(duì)分子質(zhì)量約為１８ｋＤａ，由２７０個(gè)氨基酸組成［５３，?５４］，而鼠??基因定位于１９號(hào)染色體（１９ｑｃｌ），在小鼠基因組中已經(jīng)描述了兩種可替代的啟??動(dòng)子，其可以產(chǎn)生具有不同５＇－非翻譯區(qū)的兩種轉(zhuǎn)錄物（１１３３ａ和１１３３ｂ?ｍＲＮＡ），??但它們編碼相同的蛋白質(zhì)［５５］，由２６６個(gè)氨基酸組成，人ＩＬ－３３和鼠ＩＬ－３３的蛋??白質(zhì)序列有５２％的相似性，但在三維結(jié)構(gòu)的相似性更高。ＩＬ－３３作為一個(gè)“警戒??素ａｌａｒｍｉｎ”，儲(chǔ)存在細(xì)胞核中，在組織損傷包括在脊髓損傷［５６，?５７］、中風(fēng)［５８］??和阿爾茨海默�。郏担梗萸闆r下，從細(xì)胞核中釋放出來(lái)。??ＩＬ－３３羧基末端區(qū)域（氨基酸１１２－２７０）對(duì)應(yīng)于ＩＬ－１樣細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域［５３］，??并且具有類似于ＩＬ－１家族其他成員的由１２個(gè)Ｐ鏈排列形成的Ｐ－三葉草結(jié)構(gòu)。排??列在Ｐ－三葉形折疊中的１２個(gè)ｐ鏈的的三維結(jié)構(gòu)［６０，?６１］。系統(tǒng)發(fā)育分析表明哺乳??動(dòng)物中的ＩＬ－３３蛋白是進(jìn)化保守的，在ＩＬ－１家族成員中，它與ＩＬ－１８最密切相關(guān)??［５３］。??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]IL-37通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化而誘導(dǎo)SMMC-7721肝癌細(xì)胞凋亡和自噬[J]. 李婷婷,朱迪,牟童,郭振,蒲俊良,吳忠均.  細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志. 2017(04)
[2]IL-37抑制脂多糖誘導(dǎo)的小鼠樹突狀細(xì)胞活化[J]. 吳萬(wàn)通,羅悅晨,王偉強(qiáng),余剛,沈悅,孫志娜,韓玲,韓忠朝,馮曉明.  細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志. 2015(04)



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