研究一增齡對冠心病合并2型糖尿病共病患病風(fēng)險和臨床特點的研究背景冠心病合并2型糖尿病共病在老年人中廣泛存在,且嚴重危害人類健康,是國民經(jīng)濟的重大負擔(dān)。臨床上冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病、冠心病的患病率有隨齡增長逐漸升高的趨勢。然而增齡,尤其是老年人在不同的年齡段患冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病、冠心病的風(fēng)險是否有顯著性差異?這些差異有哪些特點,仍然不清。因此,本研究主要探索增齡對冠心病合并2型糖尿病共病的患病風(fēng)險和臨床特點的影響。方法本研究共計納入研究對象1 033例,分別是冠心病合并2型糖尿病組230例,2型糖尿病組130例,冠心病組249例,對照組424名。本研究采用了病例-對照和單病例研究設(shè)計,對冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病、冠心病患者不同年齡組進行比較,分析不同年齡組人群隨年齡增加的患病風(fēng)險。同時測量和檢測體質(zhì)指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和空腹血糖(FPG)水平,評價不同年齡組人群隨年齡增加臨床特點的變化。結(jié)果1.增齡對冠心病合并2型糖尿病患病風(fēng)險的影響增齡顯著增加了冠心病合并2型糖尿病的患病風(fēng)險(P0.05)。與60歲對照比較,60～69歲和≥70歲冠心病合并2型糖尿病患者患病風(fēng)險明顯增高,分別為(OR=4.14,95%CI:2.60～6.60,P=0.000)和(OR=11.50,95%CI:7.18～18.42,P=0.000),≥70歲比60～69歲冠心病合并2型糖尿病患者患病風(fēng)險增加了 2.78倍。2.增齡對冠心病合并2型糖尿病危險因素的影響與60歲冠心病合并2型糖尿病患者比較,60～69歲和≥70歲冠心病合并2型糖尿病患者高血壓風(fēng)險明顯增高(P0.05)。3.增齡對2型糖尿病患病風(fēng)險的影響與60歲對照比較,≥70歲2型糖尿病患者患病風(fēng)險明顯增高(OR=3.80,95%CI:2.39～6.04,P=0.000),但60～69歲2型糖尿病患者患病風(fēng)險無顯著差異(P0.05)。4.增齡對2型糖尿病危險因素的影響60歲2型糖尿病患者比較,≥70歲2型糖尿病患者高血壓風(fēng)險明顯增高(P0.05),但高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低HDL-C血癥和混合型高脂血癥風(fēng)險減低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。5.增齡對冠心病患病風(fēng)險的影響與60歲對照比較,60～69歲和≥70歲冠心病患者患病風(fēng)險無顯著差異(P0.05)。6.增齡對冠心病危險因素的影響與60歲冠心病患者比較,≥70歲冠心病患者超重、高尿酸血癥、高甘油三酯血癥和低HDL-C血癥風(fēng)險減低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論1.增齡顯著增加了冠心病合并2型糖尿病的患病風(fēng)險。冠心病合并2型糖尿病患者隨年齡增加高血壓風(fēng)險明顯增高。2.增齡顯著增加了 2型糖尿病患病風(fēng)險。2型糖尿病患者隨年齡增加高血壓風(fēng)險增高、高脂血癥風(fēng)險減低。3.冠心病患者隨年齡增加超重、高尿酸血癥、高脂血癥風(fēng)險減低。綜上所述,本研究揭示了增齡對冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病和冠心病患病的影響,提示著對老年人進行有針對性的預(yù)防和治療,具有重要的臨床意義。研究二冠心病合并2型糖尿病共病的基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)研究背景越來越多的研究證明,冠心病與2型糖尿病之間可能存在共同的發(fā)病基礎(chǔ)——“共同土壤”,即基因和代謝水平有共同的發(fā)病機制,然而其遺傳病因?qū)W一直不清�？紤]到2型糖尿病與冠心病之間較強的關(guān)聯(lián)性,推測2型糖尿病相關(guān)的遺傳變異也是冠心病重要的危險因素。因此,本研究主要探討中國北方人群2型糖尿病相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病、冠心病的相關(guān)性,以便為理解其共同遺傳機制提供一些新的依據(jù)。方法本研究采用病例-對照和單病例研究設(shè)計,本研究過程分為識別和驗證兩部分,第一部分檢測2型糖尿病相關(guān)的12個基因中的21個SNPs,結(jié)果識別了 3個SNPs為:肝細胞核因子-1β(HNFIB)基因rs4430796、細胞周期素依賴性蛋白激酶5調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白1類似物1(CDKAL1)基因rs4712524、含卷曲螺旋螺旋卷曲螺旋螺旋域2假基因9(CHCHD9)基因rs13292136。第二部分進行擴大樣本驗證研究。本研究共計納入了 1 033名受試者,分為4組:冠心病合并2型糖尿病230例,2型糖尿病患者130例,冠心病患者249例,對照424名。采用高分辨率熔解曲線和Sanger測序的方法檢測上述3個SNPs,本研究同時觀察比較了體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和空腹血糖(FPG)水平,評估HNFIB基因rs4430796、CDKAL1基因rs4712524、CHCHD9基因rs13292136基因多態(tài)性與上述臨床指標的相關(guān)性。結(jié)果1.HNFIB基因rs4430796與疾病和危險因素的關(guān)聯(lián)研究本研究經(jīng)多種遺傳學(xué)分析顯示冠心病合并2型糖尿病組HNFIB基因rs4430796與對照組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。證據(jù)分別來自等位基因(OR=1.45,95%CI:1.07～1.97,P=0.017)、顯性模型(OR=1.65,95%CI;1.18-2.31,P=0.004)、隱性模型(OR=2.39,95%CI:1.39～4.11,P=0.001)和加性模型分析(OR=2.72,95%CI:1.55～4.76,P=0.000)。攜帶G突變位點患者(GG+AG)與野生型(AA)患者比較:冠心病合并2型糖尿病組患者低HDL-C血癥風(fēng)險增高(OR=1.81,95%CI:1.05～3.13,P=0.032);2型糖尿病組患者高尿酸血癥風(fēng)險增高(OR=3.43,95%CI:1.11～10.55,P=0.025);冠心病組患者超重風(fēng)險減低(OR=0.53,95%CI:0.31～0.90,P=0.019)。2.CDKAL1基因rs4712524與疾病和危險因素的關(guān)聯(lián)研究本研究經(jīng)多種遺傳學(xué)分析顯示冠心病合并2型糖尿病組CDKAL1基因rs4712524與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。證據(jù)分別來自顯性模型(OR=1.59,95%CI:1.05～2.41,P=0.027)和超顯性模型分析(OR=1.79,95%CI:1.25～2.56,P=0.001)。冠心病組CDKAL1基因rs4712524與對照組比較,其隱性模型分析有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.63,95%CI:0.41～0.98,P=0.039)。攜帶G突變位點患者(GG+AG)與野生型(AA)患者比較:冠心病合并2型糖尿病組患者超重風(fēng)險減低(OR=0.39,95%CI:0.19～0.81,P=0.009);2型糖尿病組患者高FPG血癥風(fēng)險增高(OR=3.04,95%CI:1.01～9.19,P=0.040)。5.CHCHD9基因rs13292136與疾病和危險因素的關(guān)聯(lián)研究冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病、冠心病組CHCHD9基因rs13292136與對照組相比基因型和等位基因差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。攜帶T突變位點患者(CT)與野生型(CC)患者比較:冠心病合并2型糖尿病組高 FPG 血癥風(fēng)險增高(OR=14.85,95%CI:5.01～44.06,P=0.000)。結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)并證明:HNF1B基因rs4430796和CDKAL1基因rs4712524與中國北方人群的冠心病合并2型糖尿病的易感性相關(guān);且CDKAL1基因rs4712524與冠心病相關(guān)。
【學(xué)位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R541.4;R587.1
【部分圖文】：

逡逑圖１．１大鼠眼底照相。Ａ：正常對照組，視乳頭無水腫；Ｂ：模型組第３天，視乳頭逡逑明顯水腫；Ｃ：模型組第７天，視乳頭水腫減輕。逡逑２．視神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)改變逡逑電鏡下，正常的大鼠在４周時電鏡表現(xiàn)正常。視神經(jīng)由結(jié)締組織分割成的大小逡逑不等的神經(jīng)纖維束構(gòu)成（圖１．２Ａ）。視神經(jīng)束ＲＧＣｓ的軸突排列規(guī)整，分布均勻，無逡逑水腫及膠質(zhì)增生（圖１．２Ｂ、Ｃ、Ｄ）。逡逑W＿逡逑畫圈逡逑圖１．２正常對照組大鼠４周時視神經(jīng)透射電鏡照片。Ａ：邋ＲＧＣｓ軸突被結(jié)締組織分隔逡逑成束狀（ｂａｒ：２ｕｍ）；邋Ｂ：邋ＲＧＣｓ軸突無明顯水腫（ｂａｒ：邋ｌｕｍ）；邋Ｃ：視神經(jīng)內(nèi)無膠質(zhì)增逡逑生（ｂａｒ：邋１邋ｌｉｍ）；邋Ｄ：邋ＲＧＣｓ邋髓鞘未見倜亡反應(yīng)（ｂａｒ：０．５邋ｗｍ）。逡逑１２逡逑

２．視神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)改變逡逑電鏡下，正常的大鼠在４周時電鏡表現(xiàn)正常。視神經(jīng)由結(jié)締組織分割成的大小逡逑不等的神經(jīng)纖維束構(gòu)成（圖１．２Ａ）。視神經(jīng)束ＲＧＣｓ的軸突排列規(guī)整，分布均勻，無逡逑水腫及膠質(zhì)增生（圖１．２Ｂ、Ｃ、Ｄ）。逡逑W＿逡逑畫圈逡逑圖１．２正常對照組大鼠４周時視神經(jīng)透射電鏡照片。Ａ：邋ＲＧＣｓ軸突被結(jié)締組織分隔逡逑成束狀（ｂａｒ：２ｕｍ）；邋Ｂ：邋ＲＧＣｓ軸突無明顯水腫（ｂａｒ：邋ｌｕｍ）；邋Ｃ：視神經(jīng)內(nèi)無膠質(zhì)增逡逑生（ｂａｒ：邋１邋ｌｉｍ）；邋Ｄ：邋ＲＧＣｓ邋髓鞘未見倜亡反應(yīng)（ｂａｒ：０．５邋ｗｍ）。逡逑１２逡逑

逑造模４周后，電鏡下可見視神經(jīng)ＲＧＣｓ軸突密度減少且形態(tài)差異較大（圖１．邋３Ａ、逡逑Ｂ），邋ＲＧＣｓ軸突間視神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕增生明顯（圖１．３Ｂ），可見較多的洋蔥樣小體，ＲＧＣｓ逡逑軸突凋亡明顯，髓鞘崩解（圖１．３Ｃ、Ｄ）。逡逑＿W逡逑圖１．邋３模型組大鼠４周時視神＿射電鏡照片。Ａ：邋ＲＧＣｓ軸突大小、形態(tài)不一（ｂａｒ：邋１逡逑ｙｍ）；邋Ｂ：邋ＲＧＣｓ軸突密度減少，軸突間膠質(zhì)增生（ｂａｒ：ｌｕｍ）；邋Ｃ：軸突凋亡形成的逡逑洋蔥樣小體（ｂａｒ：０．邋５ｙｍ）；邋Ｄ：處于不同調(diào)亡階段的ＲＧＣｓ軸突（ｂａｒ：０．邋５ｙｍ）。逡逑３．邋ＲＧＣｓ分布逡逑熒光顯微鏡下見正常對照組（圖１．４Ａ）熒光點分布較均勻，ＲＧＣｓ分布與視網(wǎng)逡逑膜大血管走形相似，呈現(xiàn)出沿視盤向四周放射狀排列的特點。盤周（圖１．４Ｂ）及中逡逑周部（圖１．４０的ＲＧＣｓ排列較緊密，周邊部（圖１．４Ｄ）的ＲＧＣｓ排列則相對稀疏。逡逑１３逡逑

【參考文獻】

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本文編號：2830264