本文選題：鄰苯二甲酸二乙基己酯 + 小鼠哮喘模型��； 參考：《華中師范大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)是鄰苯二甲酸形成的二酯,具有增強(qiáng)塑料制品柔韌度和拉伸性能的作用即軟化作用,因此常作為增塑劑被廣泛應(yīng)用于塑料工業(yè)中。DEHP與其載體化合物的結(jié)合力不是共價(jià)鍵,容易在生產(chǎn)、使用和廢棄處理過程中被釋放到環(huán)境中。含有DEHP增塑劑的塑料制品在人們的生活中應(yīng)用廣泛,因而DEHP可以通過多種途徑進(jìn)入人體,其中經(jīng)口暴露是DEHP最主要的暴露方式。DEHP對(duì)人體健康的危害主要體現(xiàn)在生殖發(fā)育毒性、遺傳毒性、內(nèi)分泌干擾毒性和免疫系統(tǒng)毒性等方面,其中關(guān)于生殖毒性的研究最多,因?yàn)镈EHP是人們熟知的一種具有抗雄性激素作用的化合物,本研究旨在探究DEHP的免疫毒性作用。過去的幾十年中,過敏性炎癥反應(yīng)在世界范圍內(nèi)的發(fā)生率顯著升高,研究者們開始關(guān)注環(huán)境污染物在過敏性炎癥反應(yīng)中的作用。環(huán)境污染物暴露特別是佐劑類物質(zhì)的暴露可能是過敏性疾病增加的原因之一,DEHP正屬于此類污染物。DEHP能對(duì)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)控作用,人群流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示居室內(nèi)DEHP暴露與兒童哮喘、喘息和濕疹的發(fā)生相關(guān);體內(nèi)和體外研究結(jié)果均表明DEHP暴露與過敏性炎癥反應(yīng)的發(fā)生相關(guān),動(dòng)物模型研究結(jié)果顯示DEHP暴露能加劇過敏原誘導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)強(qiáng)度,但不能作為過敏原直接誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生過敏反應(yīng)。然而,現(xiàn)有的研究只是發(fā)現(xiàn)DEHP暴露與過敏性炎癥反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián),即DEHP暴露能對(duì)過敏性炎癥反應(yīng)相關(guān)的部分生物學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生影響,但DEHP在過敏性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮佐劑作用的分子機(jī)理尚不清楚,仍需要更深入的研究。基于動(dòng)物學(xué)研究的結(jié)論:DEHP在過敏性炎癥反應(yīng)如過敏性哮喘或過敏性皮炎的發(fā)生過程中能促進(jìn)抗原物質(zhì)誘導(dǎo)的過敏反應(yīng),表現(xiàn)出佐劑作用,提出實(shí)驗(yàn)問題:DEHP作為一種“佐劑”物質(zhì)增強(qiáng)過敏性炎癥反應(yīng)的程度,是否需要依賴過敏性炎癥反應(yīng)的某些分子路徑參與介導(dǎo)呢?過敏性哮喘患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平顯著升高,而機(jī)體內(nèi)氧化還原平衡的破壞能激活對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子核因子κB (NF-κB),該轉(zhuǎn)錄因子能誘導(dǎo)炎癥因子如胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)、白介素-4 (IL--4)和IL-1β等的基因異常表達(dá),導(dǎo)致過敏性炎癥反應(yīng)。其中,被氧化-還原失衡活化的轉(zhuǎn)錄因子NF-KB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),啟動(dòng)炎癥因子相關(guān)基因的表達(dá);TSLP是參與Th2型免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞因子,能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的極化,向Th2細(xì)胞分化,分泌特異性的Th2型細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子α (TNF-α)等誘導(dǎo)多種過敏性疾病。本實(shí)驗(yàn)中,在卵清蛋白(OVA)致敏前60 min,分別選擇TSLP單克隆抗體、NF-κB特異性拮抗劑吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PDTC)和抗氧化劑褪黑素(MT)對(duì)TSLP、NF-κB和氧化應(yīng)激反應(yīng)的信號(hào)傳遞進(jìn)行阻斷處理,進(jìn)而探究氧化應(yīng)激反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和TSLP能否作為抑制DEHP佐劑作用的分子靶點(diǎn)。結(jié)果顯示,10 mg/kg/day DEHP單獨(dú)暴露不能誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生明顯的哮喘樣癥狀;OVA抗原的致敏和霧化激發(fā)成功誘導(dǎo)了 BALB/c小鼠的哮喘表征:血清中總免疫球蛋白E (T-IgE)、OVA特異性免疫球蛋白E (OVA-sIgE)和OVA特異性免疫球蛋白G1 (OVA-sIgG1)的水平顯著升高(p0.01);肺泡灌洗液(BALF)中Th2型細(xì)胞因子的含量、嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)數(shù)目和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)的濃度增加(p0.05或p0.01);氣道高反應(yīng)性(AHR)升高(p0.05或p0.01),出現(xiàn)明顯的氣道皺縮現(xiàn)象。與OVA組小鼠相比,DEHP+OVA組小鼠的氣道過敏性炎癥反應(yīng)進(jìn)一步惡化,表現(xiàn)為:血清中IgE、OVA-sIgE和OVA-sIgG1的濃度顯著升高(p0.01)、Th2 細(xì)胞因子(IL-4、IL-5 和 IL-13)的含量(p0.01)、粘液分泌 (p0.01)和纖維化增生程度(p0.01)均顯著升高;另外,與OVA組小鼠相比,DEHP+OVA組小鼠肺組織中的氧化應(yīng)激水平、核因子NF-κB的表達(dá)(p0.01)和核轉(zhuǎn)運(yùn)量以及TSLP的含量(p0.05)均顯著地增加。拮抗處理后,小鼠氣道過敏性炎癥反應(yīng)的程度明顯改善。與DEHP+OVA組相比,TSLP單克隆抗體處理(anti-TSLP)組、NF-κB的拮抗劑PDTC處理(PDTC)組和抗氧化劑MT處理(MT)組小鼠血清中的T-IgE、OVA-sIgE和OVA-sIgG1含量顯著地降低(p0.01);細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13和TNF-α的分泌顯著地減少(p0.05或p0.01);肺組織中的ECP含量(p0.01)、粘液分泌量(p0.01)和纖維化程度(p0.05)均顯著地降低;BALF中EOS數(shù)目顯著減少(p0.05或p0.01)、氣道高反應(yīng)性顯著降低和氣道重塑程度明顯減輕。本實(shí)驗(yàn)中,DEHP+OVA組小鼠經(jīng)OVA致敏與DEHP灌胃聯(lián)合處理,DEHP的聯(lián)合暴露顯著地促進(jìn)OVA抗原致敏誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激水平,使小鼠肺組織中產(chǎn)生過量的活性氧自由基,加劇氧化還原平衡的破壞,轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化和核轉(zhuǎn)運(yùn)的水平也顯著地升高,導(dǎo)致氣道中炎癥因子TSLP、TNF-α和IL-4等的表達(dá)進(jìn)一步上調(diào),從而產(chǎn)生更加嚴(yán)重的哮喘樣癥狀。TSLP單克隆抗體、PDTC和MT阻斷處理均能有效地改善DEHP聯(lián)合暴露對(duì)OVA致敏的小鼠氣道炎癥反應(yīng)的惡化作用。以上數(shù)據(jù)表明氧化應(yīng)激反應(yīng)、NF-κB和TSLP是抑制DEHP在過敏性哮喘中的佐劑作用有效靶點(diǎn)。綜上所述,該研究結(jié)果表明DEHP聯(lián)合暴露能顯著增強(qiáng)抗原OVA誘導(dǎo)的氣道過敏性炎癥反應(yīng),為DEHP的“佐劑”作用提供強(qiáng)有力的理論支持,并且氧化應(yīng)激水平、核因子NF-κB和TSLP能作為抑制DEHP的佐劑作用的有效靶點(diǎn)。
[Abstract]:Diethylhexylphthalate is a diester formed by phthalic acid . It has the function of enhancing the flexibility and tensile properties of plastic products . The results showed that the levels of IgE , OVA - sIgE and OVA - sIgG1 increased significantly ( P < 0.01 ) , and the levels of IL - 4 , IL - 5 , IL - 13 and TNF - 偽 increased significantly ( P < 0.01 ) , and the levels of IL - 4 , IL - 5 , IL - 13 and TNF - 偽 in mice were significantly decreased ( P < 0.01 ) , and the levels of IL - 4 , IL - 5 , IL - 13 and TNF - 偽 in the lung tissues were significantly decreased ( P < 0.01 ) . In conclusion , the results showed that the combined exposure of TSLP , PDTC and TSLP could significantly enhance the airway inflammation response induced by OVA . The results showed that the combination of anti - inflammatory cytokines , NF - 魏B and TSLP could significantly enhance the allergic inflammatory response of mice induced by OVA .
【學(xué)位授予單位】：華中師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R562.25;R-332

【參考文獻(xiàn)】

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2 楊光濤;喬永康;毛彩霞;李兵;楊繼文;劉丹丹;姚漢超;徐東群;楊旭;;DEHP對(duì)OVA致敏大鼠哮喘模型的影響:一項(xiàng)組織病理學(xué)研究(英文)[J];生態(tài)毒理學(xué)報(bào);2008年02期

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本文編號(hào)：2058514