本文選題：生存素 + 小分子抑制劑　； 參考：《中國藥理學(xué)通報(bào)》2013年02期

【摘要】：目的通過計(jì)算機(jī)虛擬篩選,尋找生存素(survivin)的小分子抑制劑,并對其活性進(jìn)行初步研究。方法基于sur-vivin與其抑制性配體Smac/Diablo復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu),用分子對接的方法對含有149,214個(gè)小分子的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行篩選。通過初步活性測定確定活性較高的化合物,進(jìn)一步研究其對凋亡,細(xì)胞周期及活性氧產(chǎn)生的影響。利用分子圖像學(xué)方法分析化合物與survivin之間的作用模式。結(jié)果通過能量打分并根據(jù)結(jié)構(gòu)多樣性和類藥性原則,最終選擇了35個(gè)化合物進(jìn)行初步活性測定,其中有9個(gè)化合物顯示出明顯的抑制活性,3個(gè)化合物的半數(shù)抑制濃度在30μmol.L-1以下。選擇其中活性最高的化合物1-19進(jìn)行進(jìn)一步研究,結(jié)果顯示小劑量的1-19能夠促進(jìn)細(xì)胞的早期凋亡,誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生,導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生S和G2/M期阻滯。分子圖像學(xué)分析顯示活性最高的1-19能夠與survivin配體結(jié)合區(qū)的71位天門冬氨酸形成兩個(gè)穩(wěn)定的氫鍵。結(jié)論通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、藥理活性測試以及分子圖像學(xué)分析,初步確定了一個(gè)針對survivin的全新的先導(dǎo)化合物,為今后survivin小分子抑制劑的研究奠定了基礎(chǔ)。
[Abstract]:Objective to search for the small molecular inhibitor of survivin by computer virtual screening and to study its activity. Methods based on the three-dimensional structure of sur-vivin and its inhibitory ligand Smac-Diablo complex, the three-dimensional structure database containing 149214 small molecules was screened by molecular docking method. The active compounds were determined by preliminary activity determination, and their effects on apoptosis, cell cycle and production of reactive oxygen species were further studied. The interaction pattern between compound and survivin was analyzed by molecular image method. Results according to the principle of structural diversity and similar properties, 35 compounds were selected for preliminary activity determination by energy scoring. Among them, 9 compounds showed obvious inhibitory activity, and the half inhibitory concentration of 3 compounds was below 30 渭 mol 路L ~ (-1). The most active compound 1-19 was selected for further study. The results showed that small dose of 1-19 could promote the early apoptosis of cells, induce the production of reactive oxygen species in cells and induce cell arrest in S and G _ 2 / M phase. Molecular image analysis showed that 1-19 with the highest activity could form two stable hydrogen bonds with aspartic acid at position 71 in the binding region of survivin ligands. Conclusion through computer aided drug design, pharmacological activity test and molecular image analysis, a new leading compound for survivin was preliminarily identified, which laid a foundation for the study of small molecular inhibitors of survivin in the future.
【作者單位】： 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院(血液學(xué)研究所)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津市口腔醫(yī)院暨南開大學(xué)附屬口腔醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究中心;
【基金】：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 30701012,81170512) 天津市應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(No 07JCZDJC04900) 高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金項(xiàng)目(No 20070023093)
【分類號】：R329.25

【參考文獻(xiàn)】

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【共引文獻(xiàn)】

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相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

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【二級參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2044644