本文選題：生存素 + 小分子抑制劑��； 參考：《中國藥理學通報》2013年02期

【摘要】：目的通過計算機虛擬篩選,尋找生存素(survivin)的小分子抑制劑,并對其活性進行初步研究。方法基于sur-vivin與其抑制性配體Smac/Diablo復合物的三維結構,用分子對接的方法對含有149,214個小分子的三維結構數(shù)據(jù)庫進行篩選。通過初步活性測定確定活性較高的化合物,進一步研究其對凋亡,細胞周期及活性氧產(chǎn)生的影響。利用分子圖像學方法分析化合物與survivin之間的作用模式。結果通過能量打分并根據(jù)結構多樣性和類藥性原則,最終選擇了35個化合物進行初步活性測定,其中有9個化合物顯示出明顯的抑制活性,3個化合物的半數(shù)抑制濃度在30μmol.L-1以下。選擇其中活性最高的化合物1-19進行進一步研究,結果顯示小劑量的1-19能夠促進細胞的早期凋亡,誘導細胞內活性氧產(chǎn)生,導致細胞發(fā)生S和G2/M期阻滯。分子圖像學分析顯示活性最高的1-19能夠與survivin配體結合區(qū)的71位天門冬氨酸形成兩個穩(wěn)定的氫鍵。結論通過計算機輔助藥物設計、藥理活性測試以及分子圖像學分析,初步確定了一個針對survivin的全新的先導化合物,為今后survivin小分子抑制劑的研究奠定了基礎。
[Abstract]:Objective to search for the small molecular inhibitor of survivin by computer virtual screening and to study its activity. Methods based on the three-dimensional structure of sur-vivin and its inhibitory ligand Smac-Diablo complex, the three-dimensional structure database containing 149214 small molecules was screened by molecular docking method. The active compounds were determined by preliminary activity determination, and their effects on apoptosis, cell cycle and production of reactive oxygen species were further studied. The interaction pattern between compound and survivin was analyzed by molecular image method. Results according to the principle of structural diversity and similar properties, 35 compounds were selected for preliminary activity determination by energy scoring. Among them, 9 compounds showed obvious inhibitory activity, and the half inhibitory concentration of 3 compounds was below 30 渭 mol 路L ~ (-1). The most active compound 1-19 was selected for further study. The results showed that small dose of 1-19 could promote the early apoptosis of cells, induce the production of reactive oxygen species in cells and induce cell arrest in S and G _ 2 / M phase. Molecular image analysis showed that 1-19 with the highest activity could form two stable hydrogen bonds with aspartic acid at position 71 in the binding region of survivin ligands. Conclusion through computer aided drug design, pharmacological activity test and molecular image analysis, a new leading compound for survivin was preliminarily identified, which laid a foundation for the study of small molecular inhibitors of survivin in the future.
【作者單位】： 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院血液病醫(yī)院(血液學研究所)實驗血液學國家重點實驗室;天津市口腔醫(yī)院暨南開大學附屬口腔醫(yī)院實驗研究中心;
【基金】：國家自然科學基金資助項目(No 30701012,81170512) 天津市應用基礎研究重點項目(No 07JCZDJC04900) 高等學校博士學科點專項科研基金項目(No 20070023093)
【分類號】：R329.25

【參考文獻】

相關期刊論文 前5條

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【共引文獻】

相關期刊論文 前9條

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【二級參考文獻】

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本文編號：2044644