本文選題：SIRT6 + 熱量限制��； 參考：《清華大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：熱量限制的延壽功能從酵母、線蟲到哺乳動物都有明顯效果,而沉默信息調(diào)節(jié)因子家族蛋白SIRT6在熱量限制介導(dǎo)的延壽過程中發(fā)揮重要作用。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB參與到炎癥、免疫應(yīng)答、衰老和凋亡的調(diào)控過程中,而NF-κB信號通路的活性與SIRT6蛋白密切相關(guān)。在本研究中,我們探究了SIRT6蛋白調(diào)控衰老、炎癥及凋亡的作用效果并探討其作用機(jī)制。在本論文中,我們將24月齡小鼠在熱量限制的條件下飼養(yǎng)30月齡。研究結(jié)果顯示,熱量限制可以有效改善老年小鼠腎臟病理表征并提高SIRT6蛋白的表達(dá)水平。此外,我們通過低糖培養(yǎng)成纖維二倍體細(xì)胞WI38的方式體外模擬熱量限制的作用效果,研究結(jié)果證實(shí)這種模擬熱量限制的細(xì)胞培養(yǎng)方式可以有效延緩細(xì)胞衰老。此外,SIRT6過表達(dá)可以抵抗細(xì)胞的復(fù)制衰老并抑制NF-κB信號通路活性;而SIRT6的敲低會促進(jìn)細(xì)胞衰老并激活NF-κB信號通路。此外,有研究報(bào)道SIRT6具有癌癥抑制因子的潛能,并且NF-κB信號通路的激活會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡抵抗。因此,我們在宮頸癌細(xì)胞Hela中過表達(dá)或敲低SIRT6蛋白,檢測SIRT6表達(dá)水平改變對于癌細(xì)胞凋亡的影響并檢測NF-κB信號通路的活性。結(jié)果顯示,SIRT6過表達(dá)會抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性,提高癌細(xì)胞對于凋亡誘導(dǎo)劑的敏感程度進(jìn)而提高癌細(xì)胞凋亡率;而SIRT6敲低會提高NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性,引起凋亡抵抗從而降低癌細(xì)胞的凋亡率。在此基礎(chǔ)上,我們希望尋找模擬熱量限制的有效方法。植物提取物白藜蘆醇能夠通過發(fā)揮抗氧化、心臟保護(hù)及抗癌等作用而改善衰老,但其是否能夠模擬熱量限制的作用效果尚不明確。通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以有效緩解高糖培養(yǎng)引起的細(xì)胞衰老,并提高細(xì)胞的抗氧化能力。并且,在動物實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇可以抵抗由高脂飲食引起的小鼠腎臟病理損傷。盡管白藜蘆醇對于SIRT6的表達(dá)水平?jīng)]有顯著影響,但可以激活Sirtuin家族的另一個關(guān)鍵蛋白SIRT1。綜上所述,本研究證實(shí)SIRT6在熱量限制介導(dǎo)的延壽過程中發(fā)揮重要作用,并初步證實(shí)其作為癌癥抑制因子的可能性,在此基礎(chǔ)上提出了體外模擬熱量限制、激活Sirtuin家族蛋白的方法,為實(shí)現(xiàn)健康衰老提供研究基礎(chǔ)。
[Abstract]:The function of caloric restriction is from yeast, nematode to mammal, and silencing information regulation factor family protein SIRT6 plays an important role in caloric restriction mediated life prolongation. Nuclear transcription factor NF- 魏 B is involved in the regulation of inflammation, immune response, aging and apoptosis, and the activity of NF- 魏 B signaling pathway is closely related to SIRT6 protein. In this study, we investigated the effects of SIRT6 protein on aging, inflammation and apoptosis. In this study, 24-month-old mice were fed 30 months of age under caloric restriction. The results showed that caloric restriction could effectively improve the renal pathological features and the expression of SIRT6 protein in aged mice. In addition, we simulated the effect of caloric restriction by low glucose culture of fibrodiploid cells WI38 in vitro. The results showed that the simulated caloric restriction could effectively delay cell senescence. In addition, the overexpression of sirt6 could resist the replication and senescence of cells and inhibit the activity of NF- 魏 B signaling pathway, while the knockout of SIRT6 could promote cell senescence and activate NF- 魏 B signaling pathway. In addition, it has been reported that SIRT6 has the potential of cancer suppressor, and the activation of NF- 魏 B signaling pathway leads to apoptosis resistance. Therefore, we overexpressed or knocked down the SIRT6 protein in Hela of cervical cancer cells, detected the effect of changes in SIRT6 expression level on the apoptosis of cancer cells and detected the activity of NF- 魏 B signaling pathway. The results showed that overexpression of sirt6 inhibited the transcription activity of NF- 魏 B, increased the sensitivity of cancer cells to apoptosis inducers and increased the apoptosis rate of cancer cells, while SIRT6 knockdown increased the transcription activity of NF- 魏 B. It causes resistance to apoptosis and thus reduces the rate of apoptosis of cancer cells. On this basis, we hope to find an effective method to simulate the heat limitation. Resveratrol can improve senescence by exerting antioxidant, heart protection and anticancer effects, but it is not clear whether resveratrol can mimic the effect of caloric restriction. Through cell experiments, we found that resveratrol can effectively alleviate the aging of cells induced by high glucose culture, and improve the antioxidant ability of cells. Moreover, in animal experiments, resveratrol can resist kidney pathological damage induced by high-fat diet in mice. Although resveratrol has no significant effect on the expression of SIRT6, it activates another key protein in the Sirtuin family, SIRT1. In conclusion, this study confirmed that SIRT6 plays an important role in caloric restriction mediated life prolongation, and preliminarily confirmed the possibility of SIRT6 as a cancer suppressor. On the basis of this, a simulated caloric restriction in vitro was proposed. The method of activating Sirtuin family proteins provides a basis for healthy aging.
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R363

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本文編號：1911936