本文選題：慢性應(yīng)激 + 交感神經(jīng)�。� 參考：《延邊大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：背景：二肽基肽-4(DPP4)抑制劑可以保護(hù)心血管系統(tǒng)。有研究表明,造血干細(xì)胞(HSC)的激活與慢性壓力對(duì)腦和心血管疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。根據(jù)心理情志和免疫系統(tǒng)之間的相互作用,為探究壓力和疾病的發(fā)生和發(fā)展提供了內(nèi)在聯(lián)系,以及壓力致病機(jī)理提供了研究方向,我們運(yùn)用慢性應(yīng)激模型,聚焦于論證慢性壓力激活造血干細(xì)胞(HSC),進(jìn)而引起一系列的過激免疫應(yīng)激反應(yīng)而危害心腦血管系統(tǒng)。DPP4抑制劑,通過GLP1/GLP1R介導(dǎo)的Adrβ3/Cxcl12信號(hào)通路,可以改善BM中HSC的過度活化。目的：基于心理情志和免疫系統(tǒng)之間的潛在聯(lián)系,為連接慢性應(yīng)激和疾病的發(fā)生和發(fā)展奠定了基石,我們聚焦于DPP-4抑制劑,尋求DPP4抑制劑改善慢性應(yīng)激的不良反應(yīng)的理論依據(jù)——即,DPP-4抑制劑是通過對(duì)ADRβ3/CXCL12依賴介導(dǎo)的GLP-1/GLP-1R軸的抑制,而抑制骨髓造血干細(xì)胞(HSC)的活化,從而減輕外周血炎癥因子的聚集引起的炎癥反應(yīng)。材料與方法：實(shí)驗(yàn)使用8周齡的雄性小鼠(C57BL/6J,體重21-25g)隨機(jī)分組進(jìn)行慢性應(yīng)激實(shí)驗(yàn)(2小時(shí)兩次/天；7天/周)正常飲食,給予慢性壓力的小鼠又隨機(jī)分成3組,不給藥組和給予DPP4抑制劑的低劑量或高的劑量(10或30毫克/kg/2次/日)。此外,對(duì)于應(yīng)激實(shí)驗(yàn)中的小鼠投與艾塞那肽(10微克/kg/2次/日)。未接受慢性應(yīng)激的小鼠作為對(duì)照。實(shí)驗(yàn)還使用了DPP4基因敲除的大鼠(DuCrj)和對(duì)照組(F344/JCL),并對(duì)其隨機(jī)分組,一組未接受慢性應(yīng)激作為對(duì)照組,一組進(jìn)行慢性應(yīng)激實(shí)驗(yàn)(2小時(shí)兩次/天；7天/周)正常飲食。壓力實(shí)驗(yàn)過程中記錄了體重(BW),收縮壓(SBP),舒張壓(DBP),和心率(HR),并測了血漿中的葡萄糖,尿素氮,非酯化脂肪酸( NEFA),肌酐,高密度脂蛋白(HDL),低密度脂蛋白(LDL),血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST),甘油三酯(TG),總膽固醇(TCH),多巴胺(DA),去甲腎上腺素(NA)和腎上腺素(A)。用ELISA評(píng)價(jià)血漿水平基質(zhì)衍生afactor-1 (SDF-1)和胰高血糖素樣蛋白-1(GLP-1)。檢測外周血的白血細(xì)胞(WBC),紅細(xì)胞(RWC),血小板,血紅蛋白(Hb)的,平均紅細(xì)胞血紅蛋白(MCV),平均紅細(xì)胞體積(MCH),嗜中性粒細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。小鼠和大鼠骨髓切片進(jìn)行了HE染色和免疫染色(包括BrdU, Ki67+/Sca-1+, Ki67+/ c-kit+).使用DPPIV-GloTM蛋白酶分析試劑盒測血液以及組織(包括腦,肌肉,肝,腸,腎,內(nèi)臟脂肪,主動(dòng)脈,肺和心臟)中DPP4的蛋白活性。流式細(xì)胞儀(FACS)分析以評(píng)價(jià)小鼠骨髓：c-kit+/Sca-1+, CD48-/CD150+s等造血干細(xì)胞的指標(biāo),以及細(xì)胞周期分析細(xì)胞周期(G0-G1期,S期,G2期,M期)；評(píng)價(jià)小鼠末梢血：CD45+高表達(dá)白細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,Ly6C高表達(dá)單核細(xì)胞,Ly6C陰性的巨噬細(xì)胞,CD4+/CD8+高表達(dá)T淋巴細(xì)胞等,運(yùn)用明膠酶譜法施檢測基質(zhì)金屬蛋白酶2和9的活性。免疫組織化學(xué)染色/免疫熒光染色、免疫蛋白印跡(Western Blot)多種檢測方法揭示DPP-4的抑制劑可以調(diào)控慢性壓力誘導(dǎo)激活的HSC的增殖。結(jié)果：與對(duì)照組相比,小鼠慢性壓力后皮下脂肪和腹股溝脂肪減少甚至消失,壓力組小鼠體重明顯降低,腎上腺素和去甲腎上腺素,而血漿甘油三酯也明顯降低了,而SBP以及血漿NEFA明顯增加。然而,血漿中LDL,HDL,葡萄糖,AST,BUN和肌酸的水平,在對(duì)照組和壓力組之間沒有存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。1.慢性壓力可以增加血漿和各組織中的DPP4活性。使用DPPIV-GloTM蛋白酶分析試劑盒,檢測對(duì)照組和慢性應(yīng)激組的血液和組織(包括腦,肌肉,肝,脾,小腸,皮下脂肪,內(nèi)臟脂肪,腎,肺和心臟)中DPP4活性。我們觀察到對(duì)照組小鼠(腦,心臟,肺,脾,小腸,皮下脂肪,內(nèi)臟脂肪,腎和肝)的組織中以及血液中的DPP4活性處于低水平。而壓力組與預(yù)期結(jié)果一致,進(jìn)行4w慢性壓力后,血液和其他組織(除了肝組織以外,腦,腎,肌肉等)DPP4的活性顯著增加；在DPP4活性變化中,變化最高的表現(xiàn)為大腦——(小鼠大腦中DPP4活性與對(duì)照組相比增加了10倍；大鼠大腦中DPP4活性與對(duì)照組相比增加了20倍),這就表明受壓后極有可能由大腦首先接受壓力刺激或?qū)毫Υ碳そ邮茏顬槊舾?而DPP4可以通過血腦屏障,自然成為了如實(shí)反應(yīng)壓力刺激的擔(dān)當(dāng)。對(duì)大腦的石蠟切片進(jìn)行HE染色,顯示其結(jié)構(gòu)圖(增刊圖S2a中)。使用CD26抗體(CD26是DPP4其中一個(gè)別名)的免疫染色顯示,我們觀察到慢性應(yīng)激導(dǎo)致在大腦中CD26陽性表現(xiàn)的增強(qiáng)。我們對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)照組和壓力組的DPP4活性進(jìn)行定時(shí)監(jiān)測——即,分別在壓力實(shí)施后1w,2w,3w,4w測定兩組大鼠血液中的DPP4活性,在血液中DPP4的活性隨著壓力時(shí)間的增加而增加,這表明增加的DPP4活性與壓力存在正相關(guān)的關(guān)系。此外,血漿中GLP-1和SDF-1的水平與對(duì)照小鼠相比壓力組小鼠的顯著降低。2.慢性應(yīng)激活化炎癥細(xì)胞和HSC的增殖。探索壓力與白細(xì)胞增高的關(guān)系以及促使其增高后的不良影響。對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行4周應(yīng)激,運(yùn)用小動(dòng)物末梢血檢測儀檢測其末梢血。與對(duì)照組相比,壓力組小鼠血液中白細(xì)胞,中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞明顯增加,這與以前的臨床自然醫(yī)學(xué)雜志的研究報(bào)道相吻合。接下來我們通過流式細(xì)胞儀(FACS)測定這些炎癥細(xì)胞(中性粒細(xì)胞,單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)在骨髓中亦顯著增多。另外,我們通過FACS也對(duì)慢性應(yīng)激對(duì)造血干細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期的影響進(jìn)行了研究。細(xì)胞周期包括G0-G1期,S期,G2期,M期四個(gè)期。G1期,指從有絲分裂完成到期DNA復(fù)制之前的間隙時(shí)間；S期(synthesi s phase),指DNA復(fù)制的時(shí)期；G2期,指DNA復(fù)制完成到有絲分裂開始之前的一段時(shí)間；M期又稱D期(mitosis or division),細(xì)胞分裂開始到結(jié)束。S/M/G2屬于細(xì)胞增殖期,應(yīng)激組小鼠骨髓細(xì)胞S/M/G2期百分比明顯增高,說明應(yīng)激后細(xì)胞處于增殖期。造血干細(xì)胞的指標(biāo)Lin-c-kit+/Sca-1+,CD48+/CD150+的增多,表明造血干細(xì)胞的增多。骨髓石蠟切片使用HE常規(guī)染色和BrdU免疫組織化學(xué)染色,壓力組小鼠的BrdU陽性細(xì)胞明顯增加。收集4周應(yīng)激小鼠和對(duì)照組的BM細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。4天后分別進(jìn)行Sca-1+/ Ki67+,PCNA+/CD 150+雙重免疫熒光染色,雙陽性細(xì)胞明顯增加。表明壓力誘導(dǎo)BM中的HSC的增殖。探索應(yīng)激誘導(dǎo)HSC增殖的細(xì)胞機(jī)制,我們收集實(shí)驗(yàn)小鼠的大腦和BM蛋白和RNA樣本,應(yīng)用Western和RT-PCR檢測GLP-1受體(GLP-1R)和Adrβ3蛋白質(zhì)的表達(dá)以及CXCL12的基因表達(dá)。壓力小鼠腦中的GLP-1R蛋白的表達(dá)和CXCL12基因表達(dá)明顯降低；而骨髓細(xì)胞的Adrβ3蛋白的表達(dá)顯著增加。運(yùn)用Gelatin zymography(基質(zhì)金屬蛋白酶活性的代表性檢測分析法明膠酶譜頻),定量分析顯示,壓力組BM細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)的活性明顯增加。最近各別研究表明在慢性受壓后交感神經(jīng)的活化和BM的CXCL12的抑制之間存在密切聯(lián)系。與這些研究報(bào)道相符合的是,我們檢測的血漿中GLP-1和SDF-1的水平,壓力小鼠比對(duì)照小鼠相比顯著降低。因此,壓力狀態(tài)下,白細(xì)胞的增多極有可能通過GLP1/GLP1R介導(dǎo)的Adrβ3/ Cxcl12信號(hào)通路,與BM中HSC活化聯(lián)接起來。3.DPP4抑制劑抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的HSC的活化,使應(yīng)激誘導(dǎo)的HSC的增殖減少。進(jìn)一步探索DPP4調(diào)控應(yīng)激誘導(dǎo)HSC活化的機(jī)制,我們于小鼠接收壓力3天前給予小鼠低或高劑量阿格列汀的DPP4抑制劑治療(即DL組和DH組)。實(shí)驗(yàn)表明,阿格列汀口服給藥28天后,對(duì)收縮壓和BW壓力后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的影響。抑制DPP4也對(duì)腎和肝功能血脂和其他參數(shù)(葡萄糖和游離脂肪酸除外)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的影響。與預(yù)期結(jié)果一致,阿格列汀幾乎完全壓制血液和局部腦組織DPP4活性。更令人驚喜的是DPP4抑制劑顯著抑制應(yīng)激誘導(dǎo)增加的腎上腺素和去甲腎上腺素。在BM通過流式細(xì)胞儀對(duì)HSC的增殖和炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生進(jìn)行分析,Lin-c-kit+/Sca-1+, CD48+/CD150+的減少表明造血干細(xì)胞減少；同時(shí)也抑制了骨髓中單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的表達(dá)。與壓力組相比,這些細(xì)胞在治療組中顯著減少。FACS的細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)和BrdU免疫組化染色結(jié)果表明,與壓力組相比,給予DPP4抑制劑治療的小鼠BM中S/M/G2期百分比明顯降低以及BrdU+(PCNA+/CD150+)雙陽性細(xì)胞也顯著減少。運(yùn)用末梢血檢測儀檢測其末梢血,我們發(fā)現(xiàn)給予DPP4抑制劑治療的小鼠的外周血中單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的表達(dá)也明顯低于壓力組。實(shí)驗(yàn)表明,應(yīng)激誘導(dǎo)的HSC的活化是與DPP4的增高密切相關(guān)的,使用DPP4抑制劑可以緩解應(yīng)激誘導(dǎo)的HSC過度增殖作用。自然醫(yī)學(xué)雜志有報(bào)道作為交感神經(jīng)的激活和信號(hào)傳導(dǎo)極為可能響應(yīng)于應(yīng)激,是與Adr03和CXCL12變化緊密相關(guān)的。我們應(yīng)用western來檢測相關(guān)的蛋白表達(dá),檢測了腦中GLP-1R以及骨髓中Adrβ3的蛋白活性,發(fā)現(xiàn)DL組和GH組腦中GLP-1R蛋白水平明顯增高,骨髓中Adrβ3顯著減少。運(yùn)用RT-PCR,檢測到DL組和GH組小鼠骨髓中CXCL 12的mRNA水平明顯升高。這表明DPP4抑制劑可以改善慢性壓力誘導(dǎo)的骨髓干細(xì)胞的增殖和GLP-1R, Adr(33蛋白表達(dá)以及CXCL 12的基因表達(dá)。運(yùn)用Gelatin zymography,定量分析顯示,如預(yù)期結(jié)果一致,DL組和DH組與壓力組相比MMP9的活性明顯降低。DPP4的抑制使BM中的MMP9活性降低了。ELISA數(shù)據(jù)顯示DPP4的抑制促使SDF-1和GLP-1的降解受到抑制并伴隨DPP4活性的降低而升高。慢性應(yīng)激會(huì)引起血中DPP4濃度明顯增高,從而引起腦中GLP一1R活性的降低,促使骨髓中Adrβ3的活性升高,CXCL12的表達(dá)降低,過度激活HSC的增殖,誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng),以保護(hù)腦損傷。因此,我們的結(jié)論是,使用DPP4抑制劑,通過GLP1/GLP1R介導(dǎo)的Adrp3/CXCL12信號(hào)通路,進(jìn)而改善BM中HSC的過度活化,從而減輕血循環(huán)中單核/巨噬細(xì)胞的聚集,中性粒細(xì)胞的浸潤而引起的全身持續(xù)性炎癥惡性循環(huán)。4.GLP-1激動(dòng)劑通過GLP1/GLPIR介導(dǎo)的Adrβ3/CXCL12信號(hào)通路改善應(yīng)激誘導(dǎo)的HSC過度增殖。為了檢驗(yàn)這一假設(shè),我們給予小鼠GLP-1R激動(dòng)劑艾塞那肽治療,觀察GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的HSC增殖的影響。壓力3天前,對(duì)隨機(jī)分組的其中一組壓力小鼠每日兩次給予GLP-1R激動(dòng)劑艾塞那肽(皮下注射)治療(即GLP-1R組)。于壓力后第28天,收集實(shí)驗(yàn)小鼠的骨髓和血液樣本進(jìn)行FACS和免疫染色。與壓力組相比,接受激動(dòng)劑治療的小鼠LKSs和造血干細(xì)胞的數(shù)量顯著降低,同樣,PCNA+/CD150+雙陽性細(xì)胞明顯減少,以及S/M/G2的百分比也相應(yīng)降低。此外,接受艾塞那肽治療小鼠的骨髓Adrβ3染色結(jié)果亦顯示其陽性表現(xiàn)明顯降低。Western免疫印跡分析表明,腦中的GLP-1R表達(dá)水平,接受激動(dòng)劑治療的小鼠明顯增加。而,Gelatin zymography分析顯示,接受激動(dòng)劑治療的小鼠,BM細(xì)胞中MMP9的活性水平顯著減少了。因此,GLP-1R的激動(dòng)劑經(jīng)由Adrβ3活化和MMP9活性度的降低,以改善HSC過度增殖的反應(yīng)。此外,接受激動(dòng)劑治療的小鼠與對(duì)照組小鼠之間的其他研究的參數(shù)(除了血漿中NEFA和葡萄糖以外)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。使用GLP-1受體激動(dòng)劑,通過GLP1/GLP1R介導(dǎo)的Adrp3 Cxcl12信號(hào)通路,進(jìn)而改善BM中HSC的過度活化,從而減輕血循環(huán)中單核/巨噬細(xì)胞的聚集,中性粒細(xì)胞的浸潤而引起的全身持續(xù)性炎癥惡性循環(huán)。5.DPP4的活性調(diào)控HSC的增殖。 為了進(jìn)一步闡明DPP4活性助于HSC活化,我們在束縛應(yīng)激模型中使用DPP4+/+和DPP4-/-大鼠。與DPP4抑制劑組一致,DPP4基因缺陷組血漿腎上腺素和去甲腎上腺素水平明顯降低。與對(duì)照組DPP4+/+大鼠相比,DPP4-/-大鼠血漿中GLP-1明顯升高。正如預(yù)期的預(yù)測那樣,DPP4基因缺陷組抑制骨中造血干細(xì)胞增殖的過度的應(yīng)激反應(yīng)。此外,DPP4基因缺陷組伴隨HSC細(xì)胞在骨髓的減少,PCNA+/CD150+雙陽性細(xì)胞明顯降低。DPP4缺陷組血中性粒細(xì)胞也顯著降低。同樣地,Western免疫印跡分析表明,在腦中的GLP-1R蛋白的水平明顯升高；RT-PCR定量分析顯示,CXCL12的基因表達(dá)亦明顯升高,而免疫組化染色中Adrβ3的陽性表達(dá)顯著降低(如圖7G-i)。此外,DPP4-/-組大鼠的血樣生化檢測中血漿NEFA和葡萄糖明顯降低,而基因缺陷組大鼠與對(duì)照組大鼠之間的其他研究的參數(shù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。DPP4基因缺陷組大鼠,由于DPP4的缺陷,通過GLP1/GLP1R介導(dǎo)的Adrβ3/ Cxcl12信號(hào)通路,進(jìn)而改善BM中HSC的過度活化。結(jié)論：DPP4活性于應(yīng)激下血循環(huán)和大腦中增高,提倡無創(chuàng)傷性檢測血液中的DPP4活性,可以作為應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的一種特異性新型的生物標(biāo)記物。此外,我們探明了DPP4通過GLP-1/GLP-1R介導(dǎo)的Adrβ3/ CXCL12信號(hào)通路調(diào)控的造血干細(xì)胞的增殖活性。從而,提出了DPP4-GLP1/GL P-1R軸可作為應(yīng)激性造血干細(xì)胞活化及其相關(guān)心血管疾病疾病的新的治療靶點(diǎn)。當(dāng)然這一觀點(diǎn)還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R329.2

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5 秦明;為子弟兵捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞[N];陜西日?qǐng)?bào);2008年

6 記者孟霞;首府倡議市民志愿捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞[N];伊犁日?qǐng)?bào)(漢);2009年

7 記者 仇逸;上海大學(xué)生捐臺(tái)造血干細(xì)胞[N];人民日?qǐng)?bào)海外版;2009年

8 本報(bào)記者 李春霞;我區(qū)4人成功捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞[N];新疆日?qǐng)?bào)(漢);2009年

9 記者 楊友藝;我市在冊 捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞志愿者僅962人[N];蕪湖日?qǐng)?bào);2010年

10 記者 宜秀萍;蘭大學(xué)子紀(jì)勛成功捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞[N];甘肅日?qǐng)?bào);2010年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 周帆;應(yīng)用單細(xì)胞技術(shù)研究小鼠造血干細(xì)胞發(fā)生[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

2 朱恩波;二肽基肽酶-4抑制劑在慢性壓力誘導(dǎo)下對(duì)造血干細(xì)胞的影響[D];延邊大學(xué);2016年

3 李專;小鼠胚胎頭部：造血干細(xì)胞發(fā)育的系統(tǒng)性研究[D];西南大學(xué);2013年

4 張華玲;造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)染多藥耐藥基因和體外擴(kuò)增支持大劑量化療的研究[D];山東大學(xué);2007年

5 尹健;外周造血干細(xì)胞純化、體外擴(kuò)增及多藥耐藥基因轉(zhuǎn)染的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2003年

6 薛興奎;趨化分子LTD4、S1P和SDF-1對(duì)造血干細(xì)胞作用及其機(jī)制的研究[D];浙江大學(xué);2007年

7 杜錚;SCF對(duì)造血干細(xì)胞體外擴(kuò)增特性和體內(nèi)生理功能的影響及機(jī)制[D];華東理工大學(xué);2015年

8 陳悅;基于造血干細(xì)胞研究妊娠期核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑暴露抑制子代造血功能的機(jī)制[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2014年

9 楊定華;vIL-10基因修飾造血干細(xì)胞誘導(dǎo)小鼠心臟移植免疫耐受的實(shí)驗(yàn)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2003年

10 陶思;Wnt信號(hào)通路在衰老造血干細(xì)胞中的變化研究[D];華中科技大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 郝春輝;MiR-126在端粒功能障礙小鼠造血干細(xì)胞功能上的研究[D];杭州師范大學(xué);2015年

2 夏成祥;造血系統(tǒng)存在內(nèi)在反饋回路調(diào)控造血干細(xì)胞的休眠和激活狀態(tài)[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2015年

3 張鵬;某校大學(xué)生對(duì)造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)的認(rèn)知與意愿的研究[D];蘇州大學(xué);2014年

4 韓林峰;造血干細(xì)胞自動(dòng)磁分選儀的研制及初步應(yīng)用[D];上海師范大學(xué);2009年

5 冀曉霞;基于數(shù)學(xué)模擬研究造血干細(xì)胞異常分化途徑和設(shè)計(jì)治療方案[D];華中科技大學(xué);2009年

6 金洋;臍血造血干細(xì)胞低溫保存過程的研究[D];大連理工大學(xué);2005年

7 魏婷;基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的造血干細(xì)胞差異表達(dá)基因研究[D];北京交通大學(xué);2015年

8 徐群;造血干細(xì)胞采集、分離與凍存的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2001年

9 劉默;-80℃非程序降溫凍存外周造血干細(xì)胞進(jìn)行自體移植的研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2014年

10 傅華睿;異基因造血干細(xì)胞移植植入失敗后的補(bǔ)救治療策略[D];浙江大學(xué);2009年

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本文編號(hào)：1897899