本文選題：核糖基化樣因子15 + 脂聯(lián)素��； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：背景脂聯(lián)素(Adiponectin),又稱Acrp30或者Adipo Q或者Apm1或者Gbp28,是脂肪細(xì)胞特異分泌的脂肪因子。臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)脂聯(lián)素的表達(dá)水平與肥胖誘發(fā)的疾病(比如胰島素抵抗、2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病)有非常密切的關(guān)系,故有低脂聯(lián)素血癥一說。脂聯(lián)素作為脂肪細(xì)胞中為數(shù)不多的“好”的脂肪因子,發(fā)揮著抗動(dòng)脈粥樣硬化、增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝的作用,是理想的新藥研究對(duì)象。脂聯(lián)素的替代藥物還處于研發(fā)狀態(tài)。隨著疾病易患基因的大規(guī)模測(cè)序結(jié)果的出爐以及后基因組時(shí)代的到來,眾多基因被重新貼上了和疾病相關(guān)的標(biāo)簽。就脂聯(lián)素而言,最新一項(xiàng)關(guān)于血漿脂聯(lián)素水平的GWAS研究顯示:除了位于脂聯(lián)素編碼基因Adipo Q位點(diǎn)的lead snp rs266717單核苷酸多態(tài)性呈現(xiàn)出于患者血液中脂聯(lián)素水平明顯相關(guān),新的ARL15基因存在單核苷酸多肽性(rs4311394)且與循環(huán)中脂聯(lián)素水平呈相關(guān)性。而rs4311394位點(diǎn)攜帶G等位基因的患者不僅發(fā)生心血管疾病和糖尿病機(jī)率大大增加,而且和多種代謝疾病相關(guān)。另一項(xiàng)研究歐洲肥胖兒童易患基因的大樣本基因芯片篩查的研究中也發(fā)現(xiàn)ARL15基因存在拷貝數(shù)變異(genomic copy number variations),致使兒童肥胖率增加。最新一項(xiàng)對(duì)北印度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人群的GWAS研究也發(fā)現(xiàn)ARL15是一個(gè)新的非人類組織相容性抗原(HLA)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)易患基因(rs255758)。在大量的疾病相關(guān)的基因芯片數(shù)據(jù)庫的分析下,脂聯(lián)素、肥胖、炎癥視乎可以用ARL15串聯(lián)起來。除了國外的研究借鑒,課題前期研究2型糖尿病并發(fā)大血管動(dòng)脈粥樣硬化的易患基因中發(fā)現(xiàn):將可控的多危險(xiǎn)因素控制后仍然有部分糖尿病病人發(fā)生大血管病變,對(duì)這部分人群進(jìn)行疾病的差異基因核苷酸多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)ARL15基因不同的等位基因的大血管發(fā)生率顯著不同。基于上述一些證據(jù),提示我們ARL15可能是一個(gè)重要的遺傳位點(diǎn),而且與炎癥、肥胖、糖尿病相關(guān)。已有的關(guān)于ARL15基因及其功能的研究在人白色脂肪、骨骼肌、肝臟、胰腺、心臟、腎臟、胃、垂體、胎盤等組織中均有表達(dá),蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)分析認(rèn)為它屬于Small GTP結(jié)合蛋白(簡(jiǎn)稱小G蛋白)家族。該家族的生物學(xué)作用是負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸和參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。所以我們假設(shè)ARL15可能是參與調(diào)節(jié)脂聯(lián)素及其受體信號(hào)通路整個(gè)過程的新的調(diào)節(jié)基因,它可能作用與脂肪細(xì)胞,介導(dǎo)脂聯(lián)素的生成和分泌;也可能作用于脂聯(lián)素的靶器官,調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的下游信號(hào)通路,并通過反饋信號(hào)反饋到脂肪細(xì)胞間接調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的生成和分泌。方法1.利用WB、RT-PCR、免疫熒光和ELISA方法,脂肪細(xì)胞分化前后脂聯(lián)素、ARL15表達(dá)水平以及脂肪細(xì)胞中的定位情況;在生理/胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,ARL15表達(dá)情況;2.利用WB和免疫熒光方法,在生理/胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,成熟骨骼肌細(xì)胞中ARL15表達(dá)水平,ARL15在骨骼肌細(xì)胞中的定位情況;3.利用WB方法,在生理/胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,胰島素信號(hào)通路上關(guān)鍵分子IRS-1/AKT變化情況;及脂聯(lián)素受體信號(hào)通路上關(guān)鍵分子AdipoR1及下游分子AMPK\PGC-1α表達(dá)情況和ARL15相關(guān)性研究;4.將ARL15過表達(dá)和敲降后,生理狀態(tài)/胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,脂肪細(xì)胞上清中脂聯(lián)素表達(dá)水平,骨骼肌細(xì)胞中脂聯(lián)素受體信號(hào)通路Adipo R1/AMPK/PGC-1α,胰島素信號(hào)通路上關(guān)鍵分子IRS-1/AKT的變化。結(jié)果1.ARL15在脂肪前體細(xì)胞和成熟細(xì)胞中有表達(dá),ARL15的mRNA、蛋白水平與脂聯(lián)素的mRNA、蛋白水平正相關(guān);免疫熒光顯示ARL15與脂聯(lián)素存在共定位;2.成熟脂肪細(xì)胞中胰島素上調(diào)ARL15表達(dá),TNF-α下調(diào)ARL15的表達(dá);3.ARL15在成熟骨骼肌細(xì)胞中有表達(dá);胰島素上調(diào)ARL15表達(dá),胰島素上調(diào)AdipoR1表達(dá)并激活下游分子AMPK\PGC-1α;4.成功構(gòu)建了穩(wěn)定過表達(dá)和穩(wěn)定敲降A(chǔ)RL15的骨骼肌前體細(xì)胞株,為后續(xù)實(shí)驗(yàn)提供了技術(shù)支持;5.通過在骨骼肌細(xì)胞中進(jìn)行ARL15過表達(dá)(干擾)基因修飾,ARL15上調(diào)(下調(diào))Adipo R1的表達(dá),提示ARL15可能參與脂聯(lián)素受體信號(hào)通路的激活;6.通過在骨骼肌細(xì)胞中進(jìn)行ARL15過表達(dá)(干擾)基因修飾,接受胰島素刺激后ARL15上調(diào)IRS-1磷酸化水平高于對(duì)照組,提示ARL15可能參與胰島素信號(hào)通路的激活。結(jié)論ARL15很可能是一個(gè)新的調(diào)控脂聯(lián)素表達(dá),同時(shí)也激活脂聯(lián)素受體信號(hào)通路和胰島素信號(hào)通路的重要分子。
[Abstract]:It is suggested that ARL15 gene has a very close relationship with obesity - induced disease ( such as insulin resistance , type 2 diabetes and atherosclerotic heart disease ) . The expression of ARL15 in skeletal muscle cells and the expression of ARL15 in skeletal muscle cells were studied by means of WB and immunofluorescence .

【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R363

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 查兵兵,李益明;脂聯(lián)素受體的研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué).內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè);2005年05期

2 孫曉玲;楊海瀾;;脂聯(lián)素受體表達(dá)及影響因素研究進(jìn)展[J];中國優(yōu)生與遺傳雜志;2007年01期

3 蘇建明;黃琦;倪海祥;;脂聯(lián)素受體的相關(guān)研究與中醫(yī)藥開發(fā)思路探討[J];云南中醫(yī)中藥雜志;2007年07期

4 于洪馗;吳立玲;;脂聯(lián)素受體的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2009年02期

5 崔曉兵;韓意;李麗;吳立玲;;脂聯(lián)素受體表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展[J];生理科學(xué)進(jìn)展;2011年03期

6 高小亞,戈敏娟,馬向華;脂聯(lián)素受體的研究進(jìn)展[J];醫(yī)學(xué)綜述;2005年11期

7 秦志宏;郭志新;孫英姿;鄭彩虹;郗光霞;;脂聯(lián)素受體1基因-102T/G多態(tài)位點(diǎn)與山西省漢族人2型糖尿病的關(guān)系[J];中國藥物與臨床;2009年04期

8 趙宏宇;鄭強(qiáng);張錦;;球狀脂聯(lián)素上調(diào)脂聯(lián)素受體1抑制晚期糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的初步研究[J];中國病理生理雜志;2010年04期

9 雷虹;李麗;張智國;吳立玲;;血管緊張素Ⅱ?qū)π募≈?lián)素受體表達(dá)的作用及機(jī)制研究[J];中國病理生理雜志;2012年11期

10 袁國躍,陳名道;脂聯(lián)素受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué).內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè);2004年S1期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 張爍;劉瑜;吳東海;胡仁明;李益明;;人脂聯(lián)素受體1和2基因的克隆與真核表達(dá)[A];2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)第十次全國糖尿病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

2 吉鴻飛;秦貴軍;張偉偉;吳麗娜;馬曉君;;白藜蘆醇對(duì)波動(dòng)性高糖培養(yǎng)的大鼠腎小球系膜細(xì)胞脂聯(lián)素受體表達(dá)的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十一次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

3 潘孝貴;李蕾;;運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠胰島素抵抗形成中脂聯(lián)素受體基因表達(dá)的影響[A];第九屆全國體育科學(xué)大會(huì)論文摘要匯編(3)[C];2011年

4 崔曉兵;王程;李麗;吳立玲;;胰島素抑制大鼠心肌細(xì)胞脂聯(lián)素受體1表達(dá)的機(jī)制研究[A];中國病理生理學(xué)會(huì)第九屆全國代表大會(huì)及學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要[C];2010年

5 李維新;李云;張凌齊;田磊磊;周杰;;重組脂聯(lián)素對(duì)小鼠脂肪組織脂聯(lián)素受體表達(dá)的影響[A];全國動(dòng)物生理生化第十二次學(xué)術(shù)交流會(huì)論文摘要匯編[C];2012年

6 張智國;李麗;王程;凡棟;符鳳英;吳立玲;;血管緊張素Ⅱ通過AT_1受體下調(diào)大鼠心肌細(xì)胞脂聯(lián)素受體1 mRNA表達(dá)[A];第六屆海峽兩岸心血管科學(xué)研討會(huì)論文摘要集[C];2007年

7 程華;王文;;經(jīng)典Wnt信號(hào)通路抑制劑[A];2011全國老年癡呆與衰老相關(guān)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議第三屆山東省神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師（學(xué)術(shù)）論壇論文匯編[C];2011年

8 蔣瑩;程華;張麗;艾厚喜;王文;;經(jīng)典Wnt信號(hào)通路抑制劑[A];第一屆全國麻醉藥理專業(yè)委員會(huì)第二次學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

9 蔣瑩;程華;張麗;艾厚喜;王文;;經(jīng)典Wnt信號(hào)通路抑制劑[A];中國成人醫(yī)藥教育論壇（4）[C];2011年

10 蔣瑩;程華;張麗;艾厚喜;王文;;經(jīng)典Wnt信號(hào)通路抑制劑[A];中國藥理學(xué)會(huì)補(bǔ)益藥藥理專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)暨人參及補(bǔ)益藥學(xué)術(shù)研討會(huì)會(huì)議論文集[C];2011年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前5條

1 錢錚;增加脂聯(lián)素受體可減輕糖尿病癥狀[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2007年

2 劉海英;美發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞信號(hào)通路互動(dòng)機(jī)制[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

3 記者 劉海英;英發(fā)現(xiàn)細(xì)胞信號(hào)通路新“剎車”蛋白[N];科技日?qǐng)?bào);2012年

4 衣曉峰　陳英云 記者 李麗云;結(jié)腸癌發(fā)生中新的信號(hào)通路找到[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

5 記者 許琦敏;減肥信號(hào)受控于腦中“通訊員”[N];文匯報(bào);2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 趙婕;ARL15調(diào)控脂聯(lián)素分泌及其在脂聯(lián)素受體信號(hào)通路中的作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

2 黃河飛;GRK4對(duì)腎臟脂聯(lián)素受體促尿鈉排泄的調(diào)控在高血壓中的作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

3 郗光霞;糖耐量受損期脂聯(lián)素、脂聯(lián)素受體表達(dá)變化及羅格列酮干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2008年

4 王森;乙型肝炎病毒表面抗原抑制TLR2和TLR4信號(hào)通路的機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 尚果果;NRF2抗氧化應(yīng)激信號(hào)通路的活化在糖尿病腎病中的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 孫鼎琪;Akt信號(hào)通路在膀胱腫瘤的進(jìn)展及化療敏感性的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

7 白秀峰;新基因Gsdma3對(duì)小鼠毛囊周期及Wnt/β-catenin信號(hào)通路作用的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 張俊波;PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)控胞內(nèi)布魯氏菌16M存活的分子機(jī)制研究[D];石河子大學(xué);2014年

9 成旭東;黃芪活性物質(zhì)篩選及基于PKC-ERK信號(hào)通路抑制肺癌的作用機(jī)理研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 路康;STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)CLL和MCL發(fā)生組蛋白去乙�；敢种苿┠退幍臋C(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳云;人源脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)純化和兩者間相互作用的研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2015年

2 鄭宇;Mef2C通過脂聯(lián)素受體1信號(hào)途徑調(diào)控成肌細(xì)胞分化[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

3 楊彪;脂聯(lián)素受體對(duì)鵝肥肝的保護(hù)作用及其表達(dá)調(diào)控研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2016年

4 李志明;心臟脂聯(lián)素受體在自發(fā)性高血壓大鼠模擬左室舒張功能不全進(jìn)展中的分布特征[D];川北醫(yī)學(xué)院;2016年

5 王育斌;血清脂聯(lián)素及肝臟脂聯(lián)素受體-2在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病中的意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2007年

6 李芳;脂聯(lián)素受體2、中介素在大鼠非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制中的作用研究[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2011年

7 李芳;脂聯(lián)素受體基因多態(tài)性與2型糖尿病及其大血管病變的關(guān)系[D];山西醫(yī)科大學(xué);2012年

8 孫嘉琪;廣西京族與漢族人群ARL15基因多態(tài)性與血脂水平及不同環(huán)境因素的關(guān)系[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2016年

9 朱敏鋒;家蠶脂聯(lián)素受體鑒定、亞細(xì)胞定位以及組織表達(dá)分析[D];江蘇大學(xué);2008年

10 張建良;脂聯(lián)素受體的表達(dá)與大腸癌分期和分級(jí)的關(guān)系[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

，

本文編號(hào)：1844930