本文選題：自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 + Foxo1��； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：研究背景:調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)是T細(xì)胞的一個亞群。除了表達(dá)CD4分子外,Treg還構(gòu)成性表達(dá)CD25(IL-2受體α鏈)和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3。Foxp3是維持Treg發(fā)育和功能的重要轉(zhuǎn)錄因子。Foxp3+Treg包括:自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg),由胸腺發(fā)育分化而來;誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTreg),由體外誘導(dǎo)而來。Treg區(qū)別于CD4+常規(guī)T細(xì)胞(Tcon)另一特征是因?yàn)門reg低表達(dá)或不表達(dá)CD127(即IL-7Rα)。Treg能夠抑制Tcon活化和增殖,在免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用,參與對自身免疫、慢性炎癥及移植免疫等的調(diào)控,Treg的缺失或數(shù)量減少將發(fā)生嚴(yán)重的自身免疫性疾病。因此,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)治療中有著重要意義。目前,同種異體腎移植作為慢性腎病終末期的有效治療手段,為抑制移植排斥需要長期使用免疫抑制劑,雖然明顯降低了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,提高了腎移植的成功率,但慢性排斥反應(yīng)及免疫抑制劑所帶來的副作用仍是影響人腎存活的主要因素,因此為了實(shí)現(xiàn)移植免疫耐受成為移植領(lǐng)域的最高追求。雖然近年有報道已經(jīng)建立起有效的防止移植排斥反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?以及在造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞已經(jīng)用于抑制移植物抗宿主病(GVHD)的治療。但是,由于nTreg的細(xì)胞數(shù)量極少以及nTreg在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)增殖的機(jī)制不清和iTreg功能、表型不穩(wěn)定等問題限制了臨床的廣泛使用。因此,為了防止移植排斥反應(yīng),研究nTreg穩(wěn)態(tài)增殖的機(jī)制就顯得尤為重要。白介素-7(IL-7)是一種造血生長因子,在維持T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中有著重要地位及意義。IL-7的信號通路主要依賴于IL-7受體,該受體由α和γ鏈形成的二聚體組成。因?yàn)棣面溤诹馨图?xì)胞上普遍表達(dá),故IL-7的應(yīng)答主要受控于IL-7Rα,屬于其特異性受體。IL-7Rα(CD127)表達(dá)水平的調(diào)控是活化Tcon細(xì)胞維持其穩(wěn)態(tài)增殖的關(guān)鍵機(jī)制。既往認(rèn)為,由于IL-7Rα在nTreg持續(xù)低表達(dá),故認(rèn)為其對nTreg增殖無明顯作用,現(xiàn)采用基因敲除技術(shù)證實(shí),IL-7Rα的敲除可嚴(yán)重干擾外周n Treg的穩(wěn)態(tài)增殖,提示IL-7Rα同樣是nTreg增殖的重要調(diào)控因素。因此,IL-7Rα在T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中也起著關(guān)鍵作用。然而,IL-7Rα如何控制nTreg的增殖和代謝的分子機(jī)制仍不清楚。Foxo1是一種轉(zhuǎn)錄因子,可以通過其單體與同源的DNA位點(diǎn)結(jié)合發(fā)揮其調(diào)控作用。研究表明,小鼠在敲除Foxo1基因后會出現(xiàn)一種致命的炎癥性疾病。事實(shí)上,越來越多的研究證實(shí),Foxo1在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,包括外周T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。Foxo1作為Foxo家族一員,Foxo的活性受其亞細(xì)胞定位影響,而其亞細(xì)胞定位又受Foxo的磷酸化水平影響。Foxo1能夠調(diào)控Tcon細(xì)胞IL-7Rα的表達(dá),Foxo1可與一個進(jìn)化上高度保守的Foxo1結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,促進(jìn)Il7r的轉(zhuǎn)錄和IL-7Rα的表達(dá);而當(dāng)T細(xì)胞受抗原刺激活化后可通過TCR、CD28和IL-2等細(xì)胞因子(包括IL-7)活化PI3K-Akt信號通路。Akt激活后導(dǎo)致Foxo1磷酸化形成p-Foxo1,降低了Foxo1與DNA的結(jié)合能力,因此p-Foxo1則由細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)入胞漿,在胞漿中與14-3-3蛋白相互作為形成復(fù)合物而潴留于胞漿,阻斷其對Il7r基因的轉(zhuǎn)錄活性,導(dǎo)致IL-7Rα的表達(dá)下調(diào)。然而,Treg卻天然的存在Akt磷酸化障礙或者低下,而且這一特性是Treg細(xì)胞維持功能穩(wěn)定所必需,這是與Tcon細(xì)胞最顯著的區(qū)別。因此Foxo1是如何參與調(diào)控nTreg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的胞內(nèi)機(jī)制仍然不清楚。鑒于Treg在自身免疫調(diào)控、移植免疫、腫瘤免疫等諸多領(lǐng)域的重要作用,其被調(diào)控增殖活化、凋亡信號機(jī)制的揭示屬于當(dāng)務(wù)之急。在Tcon細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖的研究中,Foxo1、IL-7可以通過影響抗凋亡基因Bcl2參與對Tcon凋亡的調(diào)控,而Foxo1、IL-7對Treg細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制是否也是通過Bcl2需要進(jìn)一步驗(yàn)證。同時,研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Foxo1能夠影響抗凋亡基因Aven表達(dá),Aven是一種與抗凋亡蛋白相關(guān)的銜接蛋白,具有抗凋亡和DNA損傷修復(fù)功能,在惡性腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、化療耐藥中發(fā)揮重要作用,Aven是否在Treg細(xì)胞凋亡中扮演著重要角色并不清楚。因此,我們推測并嘗試驗(yàn)證Foxo1可能可以通過IL-7Rα和Aven調(diào)控Treg穩(wěn)態(tài)和功能。目的:通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染和siRNA干擾等技術(shù)干預(yù)Foxo1和Aven在nTreg中的表達(dá),觀察轉(zhuǎn)錄因子Foxo1是如何通過影響CD127和Aven的表達(dá)參與調(diào)控nTreg增殖與凋亡。方法:1.n Treg細(xì)胞的流式分選從Foxp3-GFP(購自美國Jakson實(shí)驗(yàn)室,Foxp3最后一個外顯子插入GFP,不影響Treg細(xì)胞功能)小鼠分離脾淋巴細(xì)胞。取6-8周Foxp3-GFP小鼠,麻醉方式是通過腹腔內(nèi)注射,麻醉藥品是4.5mg/kg的戊巴比妥鈉注射液,麻醉后將小鼠放置于無菌操作臺上(實(shí)驗(yàn)前,紫外燈照射30分鐘),小鼠昏迷之后脫頸處死,75%酒精中擦拭全身,用眼科剪打開左側(cè)腹腔,取出脾臟,用含200萬單位青霉素、鏈霉素雙抗的1640培養(yǎng)基漂洗,而后置于無菌的200目的細(xì)胞篩上,在小鼠脾臟上滴加1毫升含5%胎牛血清的1640培養(yǎng)基,將脾臟剪成碎片,用消毒后玻璃棒輕輕按壓,將脾臟擠碎,促使脾臟中的免疫細(xì)胞從組織塊中分離出來,同時加3-5毫升含5%FBS的培養(yǎng)基沖洗不銹鋼濾篩,這樣就獲得了所需要的淋巴細(xì)胞懸浮液,下一步將通過淋巴細(xì)胞分離液分離所獲得的懸液。然后將淋巴細(xì)胞重懸于含有1%BSA和2%FBS的FACS緩沖液中,用于通過FACS分選。將分選的細(xì)胞在含有20%FBS的1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)用于進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。在含有1%BSA和2%FBS的FACS緩沖液(PBS)中進(jìn)行細(xì)胞染色。最后用抗小鼠的流式抗體染色,包括PE-ICOS抗體,APC-CD127抗體,PE-CD103抗體或APC-CD25抗體染色。使用FACS CantoII收集細(xì)胞并通過FlowJo分析。2.質(zhì)粒構(gòu)建和瞬時轉(zhuǎn)染Invitrogen公司設(shè)計(jì)提供Foxo1和Aven的RNA干擾片段用于兩基因的干擾。設(shè)計(jì)小鼠Foxo1和Aven基因的引物序列,小鼠Foxo1 Sense 5'-GGG GTA TGG CCG AAG CGC CCC AGG-3',反義5'-TTA GCC TGA CAC CCA GCT GAG AGC-3',小鼠Aven Sense5'-GGG GTA TGT TCG AAG CAC GT-3',反義5'-TCA GGA AAT CAT GCT GTA GAG CA-3'。通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)剪接一系列化學(xué)合成的寡核苷酸以獲得基因序列,然后將這些序列插入pCMV5載體。通過DNA測序證實(shí)所有構(gòu)建體的完整性。使用Nucleofector程序U-25,根據(jù)制造商的方案使用Amaxa Basic Nucleofector試劑盒將2mg質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到1×10 6個細(xì)胞中。3.定量PCR在1×106細(xì)胞中加入1mlTrizol LS試劑,提取總RNA,并使用PrimeScript RT試劑盒反轉(zhuǎn)錄。用SYBR qPCR SuperMix擴(kuò)增cDNA,使用基因-特異性引物組:小鼠Foxo1基因,5'-TGT TTG ATT CAT TTC CTT TGG T-3'和5'-TGA TTT TCT CCG CTT ACT GTT G-3';小鼠CD127基因,5'-AAA AGT AAA GCA TGA TGT GGC C-3'和5'-TTG AAG TAA TCG TTA TGG GGA A-3';小鼠ICOS基因,5’ CAT TCC CAA CAC GAA CAC CTA A-3’and 5’ TCT TCA CCC CCA GAA AAC ACA G-3’;小鼠Aven基因,5'-GGG ACC AGG AAC CAG AAA AAG A-3'和5'-TAC ACA GAA GGC AAC CAG CAT T-3';小鼠IL-2基因,5’-GAT GAA CTT GGA CCT CTG CG-3’and 5’-AGG GCT TGT TGA GAT GAT GC-3’;小鼠IL-4基因,5'-CAT CCT GCT CTT CTT TCT CG-3'和5'-CCT TCT CCT GTG ACC TCG TT-3';小鼠IL-7基因,5'-GTT ATG GCA AAG CCA GAG CG-3'和5'-TGC GGG AGG TGG GTG TAG TC-3';小鼠IL-15基因,5'-CCC CTT CTG TCC AGC CAC TC-3'和5'-TCC CGT CTT CG TCC AA TCT-3';小鼠Bcl2基因,5'-GC TAC CGT CGT GAC TTC GC-3'和5'-ATC CCA GCC TCC GTT ATC C-3'。對于每個基因,將mRNA水平針對相應(yīng)cDNA制備物中的GAPDH表達(dá)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。將對照設(shè)置為1.0,并且將每個基因誘導(dǎo)計(jì)算為與對照相比的倍數(shù)差。4.Western Blot收集5×106細(xì)胞/組,溶于RIPA緩沖液(1%脫氧膽酸鈉,1%Triton X-100,150mM NaCl,0.1%SDS,10mM Tris-HCl pH7.2)中,12000rpm/min,10mins。在10%SDS-聚丙烯酰胺凝膠上分離總蛋白,通過電印跡1小時(110V)到聚偏二氟乙烯膜上。將PVDF膜在含有5%脫脂奶的Tris-緩沖鹽水中封閉,并在Tris緩沖鹽水和吐溫(TBST)中用5%脫脂牛奶在4℃溫育過夜。使用針對以下蛋白質(zhì)的一抗:Erk1/2,p-Erk1/2,Akt,p-Akt,Stat5,p-Stat5,Aven和GAPDH;Foxo1,p-Foxo1,CD127和Bcl2。將膜用TBST洗滌3次,每次5分鐘,然后按照1:2000比例在含5%TBST中添加二抗,室溫下用含有5%脫脂奶的TBST中的合適的二抗溫育1小時。使用增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光(ECL)試劑盒和X射線膠片曝光,觀察蛋白質(zhì)結(jié)合。5.染色質(zhì)免疫沉淀測定和實(shí)時PCR使用Ch IP(染色質(zhì)免疫沉淀)測定試劑盒根據(jù)制造商的方案進(jìn)行染色質(zhì)免疫沉淀測定。將細(xì)胞(1×10 6)在培養(yǎng)基中的甲醛(1%)中固定,然后在室溫下溫育10分鐘。用冷PBS洗滌沉淀,并使用MISONIX XL-2000在15的功率設(shè)置下對固定的細(xì)胞進(jìn)行超聲處理(15個循環(huán)的30秒的超聲處理,15個循環(huán),在冰水浴中冷卻60秒),以剪切DNA在SDS裂解緩沖液中。通過用蛋白A或G振蕩預(yù)清洗后,將這些裂解物與4μg抗體或正常IgG在4℃下溫育16小時。使用QIAquick PCR純化試劑盒根據(jù)制造商的方案純化免疫沉淀的DNA。接下來,純化的DNA作為模板,小鼠Aven啟動子,5'-TTT GAG CCA AGG TTC TAA CAA A-3'和5'-CCA ATA CTA ACA TCA CGG AGG G-3'為引物,檢測結(jié)合在抗體上的DNA。6.流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡nTreg細(xì)胞凋亡的檢測,我們是根據(jù)Annexin V-FITC/PI凋亡檢測試劑盒中提供的方法執(zhí)行。將nTreg細(xì)胞接種到6孔培養(yǎng)板(4.0×10 3個細(xì)胞/cm 2)中并培養(yǎng)24小時。在處理這些組之后除去培養(yǎng)基,然后用0.1M PBS緩沖液沖洗一次。使用0.25%胰蛋白酶消化2分鐘使細(xì)胞傳代,并收集在離心管中。將收集有nTreg細(xì)胞的離心管以1500r/min離心,離心5分鐘后棄去上清液。將結(jié)合緩沖液(200μL)加入每個管中并渦旋。在室溫下在黑暗中加入Annexin V-FITC(5μL)10分鐘,并將管以1000r/min離心5分鐘。將離心管上清液棄去后,再次向離心管內(nèi)給予200μL結(jié)合緩沖液,并重懸細(xì)胞。將PI(5μL)加入到混合物中,于30分鐘之內(nèi)進(jìn)行流式檢測。7.MTT測定細(xì)胞增殖將細(xì)胞分成組,給予1×104細(xì)胞/孔于96孔培養(yǎng)板中,培養(yǎng)時間為1-6天。每組用不同的試劑預(yù)處理4小時。加入試劑和40μM TBHP,24小時后,除去培養(yǎng)基。將含有10%MTT的DMEM(100μL)加入到每個孔中并保持在37℃;4小時后,棄去培養(yǎng)基。加入DMSO并在黑暗中置于振蕩器上10分鐘。使用Bio-Rad 400酶標(biāo)儀在492nm測量吸光值。結(jié)果:1.為了研究Foxo1對nTreg中IL-7Rα表達(dá)的調(diào)控作用,用Foxo1 siRNA或?qū)φ誷iRNA轉(zhuǎn)染nTreg。我們發(fā)現(xiàn)與對照siRNA相比,Foxo1 siRNA組Foxo1 mRNA的表達(dá)降低超過50%。與m RNA水平一致的是,Foxo1 siRNA組中Foxo1蛋白的表達(dá)也顯著下降。我們發(fā)現(xiàn)與對照siRNA相比,用Foxo1 siRNA處理的nTreg中CD127蛋白表達(dá)下調(diào)。相反,Foxo1過表達(dá)則增加了nTreg中CD127的表達(dá),這表明Foxo1在CD127表達(dá)中起著重要調(diào)控作用。2.為了測試Foxo1在激活nTreg中的作用,我們檢測了CD103和誘導(dǎo)型共刺激分子(ICOS),它們是活化的nTreg重要標(biāo)記。同時,我們也用流式檢測了nTreg中CD127的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)和對照siRNA處理的nTreg細(xì)胞相比,Foxo1 siRNA組細(xì)胞表面的CD127、CD103和ICOS無顯著變化。通過測定其平均熒光強(qiáng)度(MFI),發(fā)現(xiàn)CD127的MFI在Foxo1 siRNA處理組和對照siRNA組之間也沒有顯著差異。然而,CD127、CD103和ICOS在Foxo1過表達(dá)的nTreg中顯著增加,CD127 MFI在Foxo1過表達(dá)nTreg中是對照組的2.6倍。CD25和Foxp3在Foxo1干擾和過表達(dá)的nTreg中變化不明顯。這些研究結(jié)果表明nTreg可以通過Foxo1激活,并維持其細(xì)胞表型穩(wěn)定。3.用CD3、CD28和IL-7刺激nTreg,使用MTT檢測nTreg的增殖率。我們發(fā)現(xiàn)Foxo1過表達(dá)細(xì)胞比Foxo1 siRNA細(xì)胞中的細(xì)胞增殖率較高。但細(xì)胞增殖速率在Foxo1過表達(dá)細(xì)胞中用抗CD127抗體處理后減少。同樣將nTreg在不含IL-7的情況下孵育,細(xì)胞增殖速率降低,這表明Foxo1通過調(diào)節(jié)IL-7/IL-7Rα信號傳導(dǎo)控制nTreg增殖。4.在與CD3、CD28和IL-7孵育之前,用Foxo1-質(zhì)粒轉(zhuǎn)染nTreg,根據(jù)PI-Annexin V凋亡試劑盒方法測量凋亡。我們發(fā)現(xiàn)Foxo1過表達(dá)抑制nTreg凋亡。相反,細(xì)胞凋亡在用Foxo1 siRNA轉(zhuǎn)染后的nTreg中增強(qiáng)。然而,Foxo1-質(zhì)粒(不含IL-7)或Foxo1-質(zhì)粒+抗CD127抗體組較Foxo1-質(zhì)粒+IL-7組,nTreg的凋亡無顯著變化,表明Foxo1抑制nTreg的細(xì)胞凋亡可以通過其他信號通路。鑒于Foxo1可能調(diào)節(jié)抗凋亡基因Aven的觀點(diǎn),我們證明Foxo1可以調(diào)節(jié)Aven的表達(dá)來阻滯nTreg的細(xì)胞凋亡。通過CHIP技術(shù)首先觀察到Foxo1可以結(jié)合Aven啟動子。此外,發(fā)現(xiàn)Aven mRNA表達(dá)在用Foxo1siRNA處理的nTreg中與對照相比顯著被抑制。反過來,Foxo1過表達(dá)增加了nTreg中Aven的mRNA水平,而且與mRNA表達(dá)的趨同的是,Aven的蛋白水平也被明顯上調(diào)。這個發(fā)現(xiàn)提示Foxo1調(diào)節(jié)Aven的表達(dá)。而我們檢測到抗凋亡基因Bcl2的mRNA和蛋白水平在各條件之間沒有差異,提示在nTreg中Bcl2可能不受Foxo1調(diào)節(jié)。5.為了檢測Aven在n Treg的細(xì)胞凋亡中的作用,用Aven siRNA和對照siRNA轉(zhuǎn)染nTreg。與用對照siRNA干擾的nTreg相比,Aven的mRNA和蛋白質(zhì)水平在用Aven siRNA干擾的nTreg中表達(dá)下調(diào)。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果表明,在用Aven siRNA轉(zhuǎn)染的nTreg中凋亡增加。當(dāng)Aven在nTreg中過表達(dá)時,我們發(fā)現(xiàn)Aven表達(dá)在mRNA和蛋白水平均表現(xiàn)上調(diào),并且細(xì)胞凋亡減弱。表明Aven在nTreg中具備抗凋亡的能力。此外,Foxp3+Treg主要分為兩個亞組:nTreg和iTreg。我們還檢測了Aven過表達(dá)和干擾后iTreg的凋亡。這些結(jié)果表明iTreg與nTreg相似,使得兩種細(xì)胞類型中的凋亡可以由Aven調(diào)節(jié)。結(jié)論:1.Foxo1過表達(dá)可以激活nTreg,并能上調(diào)nTreg CD127(IL-7Rα)的表達(dá)。2.Foxo1過表達(dá)可以通過激活I(lǐng)L-7/IL-7Rα信號通路促進(jìn)nTreg增殖。3.Foxo1可以通過促進(jìn)抗凋亡基因Aven表達(dá),抑制了nTreg的凋亡。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R392.2

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9 李大啟;王椿;張帆;秦尤文;謝匡成;顏式可;金力;趙壽元;;異基因外周血干細(xì)胞移植后T細(xì)胞和粒細(xì)胞嵌合體的動態(tài)改變及臨床價值[A];中華醫(yī)學(xué)會第八次全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

10 張紀(jì)紅;董會卿;;多發(fā)性硬化患者T細(xì)胞可變區(qū)β鏈多態(tài)性初步研究結(jié)果[A];山東省2013年神經(jīng)內(nèi)科學(xué)學(xué)術(shù)會議暨中國神經(jīng)免疫大會2013論文匯編[C];2013年

相關(guān)重要報紙文章 前6條

1 王芳　編譯;T細(xì)胞：專攻擊癌癥和艾滋病毒[N];北京科技報;2013年

2 ;人體衛(wèi)士：T細(xì)胞和B細(xì)胞[N];人民政協(xié)報;2003年

3 記者 邱曙東邋通訊員 黃歡;調(diào)節(jié)“T細(xì)胞”數(shù)量 阻止脂肪肝惡化[N];解放日報;2007年

4 岳陽;我國發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)CD4~(+)T細(xì)胞存活和自身免疫的重要蛋白[N];中國醫(yī)藥報;2007年

5 張夢然;T細(xì)胞中失活性蛋白質(zhì)可抗艾滋病[N];科技日報;2008年

6 本報記者 劉霞;抗癌新法：用自身T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞[N];科技日報;2013年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 蔡治濤;Foxo1參與調(diào)控自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）增殖與凋亡的機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

2 凌立勉;結(jié)直腸癌患者體內(nèi)粘膜相關(guān)恒定T細(xì)胞的表達(dá)及功能研究[D];吉林大學(xué);2016年

3 楊一;敲除Grail基因能提升CD8~+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性[D];吉林大學(xué);2017年

4 譚亞敏;異基因造血干細(xì)胞移植后急性移植物抗宿主病防治策略及其關(guān)鍵T細(xì)胞和細(xì)胞因子研究[D];浙江大學(xué);2014年

5 劉媛;CXCR3在原發(fā)性膽汁性肝硬化中對CD8~+T細(xì)胞作用的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

6 熊加祥;炎性因子活化星形膠質(zhì)細(xì)胞對T細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2006年

7 韓曉群;晚期糖基化終末產(chǎn)物促進(jìn)初始CD4~+T細(xì)胞向促炎癥反應(yīng)方向分化及機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2014年

8 鄧向東;與創(chuàng)面愈合啟動階段相關(guān)的人皮膚αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞免疫激活機(jī)制的體外研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2014年

9 朱海燕;異基因造血干細(xì)胞移植后急性移植物抗宿主病過程中T細(xì)胞趨化和遷移相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2008年

10 何璇;天然免疫系統(tǒng)中NK細(xì)胞和γδ T細(xì)胞抗HIV-1作用研究[D];中國科學(xué)院研究生院（武漢病毒研究所）;2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 曾維偉;CD4~+、CD8~+T細(xì)胞在2型糖尿病患者中的相關(guān)性研究[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

2 姜天男;糖尿病心肌缺血易損性增加的新機(jī)制：QKI的減少促進(jìn)FoxO1介導(dǎo)的硝基應(yīng)激，，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 姜麗翠;嵌合體抗原受體修飾的T細(xì)胞對血液惡性腫瘤細(xì)胞的殺傷[D];蘇州大學(xué);2015年

4 聶進(jìn);結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)在結(jié)核性胸膜炎診斷中的應(yīng)用研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

5 馬俊;肝癌患者及健康人外周血Vγ9Vδ2 T細(xì)胞體外擴(kuò)增前后亞型及免疫功能檢測[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

6 王靜靜;親緣HLA單倍體相合非體外去T細(xì)胞外周血造血干細(xì)胞移植治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病療效分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

7 談思怡;尼古丁對人Vγ9Vδ2-T細(xì)胞抗腫瘤活性的影響[D];暨南大學(xué);2016年

8 許靜毅;T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)在結(jié)核病中的診斷價值[D];南昌大學(xué);2016年

9 毛其芬;手足口病患兒外周血IL-17A~+T細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子檢測及意義[D];浙江大學(xué);2016年

10 曹淑風(fēng);HBV感染相關(guān)性肝癌患者外周血及肝組織中T細(xì)胞、NK細(xì)胞亞群及NKT細(xì)胞特點(diǎn)[D];南京大學(xué);2014年

本文編號：1755955