本文選題：水飛薊賓　切入點：阿爾茨海默病　出處：《沈陽藥科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：目的:阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損傷為特征的神經(jīng)退行性疾病,是最為普遍的一種老年癡呆癥。水飛薊賓作為菊科植物水飛薊中的黃酮木質(zhì)素類藥物,其在臨床上主要被用作保肝藥物。研究表明水飛薊賓表現(xiàn)出良好的神經(jīng)保護(hù)功能,但其神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制尚不明確。因此,本研究分別在LPS、Aβ25-35及Aβ1-42所致AD模型中考察水飛薊賓對模型大鼠學(xué)習(xí)記憶損傷的改善作用及作用機(jī)制。本研究為水飛薊賓在皮膚、肝及胰腺等器官中藥理作用機(jī)制研究提供理論基礎(chǔ)。方法:實驗通過側(cè)腦室注射LPS、海馬CA1區(qū)注射Aβ25-35及Aβ1-42建立三個AD動物模型,口服灌胃給予不同劑量的水飛薊賓(25,50 and 100mg/kg)、白黎蘆醇(30mg/kg)、多奈哌齊(1mg/kg)或?qū)φ杖軇�。通過Y迷宮、Morris水迷宮、新物體辨別實驗及高架十字迷宮等行為學(xué)方法測定水飛薊賓對模型大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響;使用尼氏染色及Fluoro-JadeB(FJB)染色方法考察大鼠海馬區(qū)域形態(tài)學(xué)改變;采用ELISA測定促炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNFα及抗炎性細(xì)胞因子IL-4的水平;Western blot方法測定炎癥、自噬和雌激素受體(estrogen receβtors,ERs)及相關(guān)通路蛋白表達(dá)。結(jié)果:本研究首先采用LPS作為工具藥物建立神經(jīng)炎癥模型,研究水飛薊賓的神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓對側(cè)腦室注射LPS誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶損傷具有顯著的改善作用。與LPS注射大鼠比較,給予水飛薊賓顯著降低Morris水迷宮中大鼠的逃避潛伏期,并顯著提高Y迷宮中大鼠的自發(fā)交替反應(yīng)率。水飛薊賓通過抑制海馬內(nèi)促炎性因子IL-1β的表達(dá)、促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子IL-4的表達(dá)抑制LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥,并活化海馬內(nèi)ROS-BDNF-TrkB通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在LPS模型研究基礎(chǔ)上,建立Aβ25-35誘導(dǎo)的AD模型。研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓抑制海馬內(nèi)MDA水平促進(jìn)GSH的水平,抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。水飛薊賓抑制海馬內(nèi)炎性介質(zhì)NF-κB、COX-2及iNOS抑制炎癥水平,并上調(diào)海馬內(nèi)自噬水平和BDNF-TrkB通路對抗神經(jīng)損傷。Aβ1-42具有朊病毒樣作用誘導(dǎo)Aβ斑塊病理變化,我們通過行為學(xué)Morris 水迷宮、Y迷宮及高架十字迷宮測定顯示Aβ1-42較Aβ25-35發(fā)揮更強(qiáng)毒性作用。水飛薊賓通過下調(diào)自噬水平,抑制炎癥反應(yīng)以及上調(diào)BDNF-TrkB通路對Aβ1-42誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷發(fā)揮保護(hù)作用。基于水飛薊賓具有雌激素樣作用,而且雌激素受體在神經(jīng)細(xì)胞中有較高表達(dá),這提示我們水飛薊賓很可能是通過調(diào)節(jié)雌激素受體以及相關(guān)信號傳導(dǎo)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在Aβ1-42損傷動物中,水飛薊賓下調(diào)ERs水平以及其介導(dǎo)的PI3K-Akt、MAPKs通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用結(jié)論:水飛薊賓對LPS、Aβ25_35及Aβ1-42誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙具有保護(hù)作用,這種保護(hù)作用可能是通過抑制海馬內(nèi)炎癥水平、氧化應(yīng)激,調(diào)節(jié)自噬以及ERs及其相關(guān)PI3K-Akt、MAPKs通路實現(xiàn)的。本研究為水飛薊賓作為神經(jīng)保護(hù)藥物的開發(fā),為水飛薊賓在皮膚、肝及胰腺等器官中藥理作用的研究以及針對氧化應(yīng)激-自噬-炎癥-雌激素受體作為靶點開發(fā)藥物提供了有力的理論支持。
[Abstract]:Objective: Alzheimer's disease (Alzheimer's disease AD) is a kind of cognitive dysfunction and memory impairment characterized by neurodegenerative disease, is one of the most common dementia. Silybin as flavonoids wood Compositae in Silybum marianum hormone drugs, the clinical is mostly used as hepatoprotective drug. The research showed that silibinin showed neuroprotective function, but its neuroprotective mechanism is still not clear. Therefore, the research on LPS, to improve the learning effect and the mechanism of memory impairment of A A beta 25-35 and beta 1-42 induced AD model of silybin on the model rats. Study of silybin in skin, provide a theoretical basis for the study on pharmacological mechanism of liver and pancreas and other organs. Methods: the experiment by intracerebroventricular injection of LPS, hippocampus CA1 injection of A A beta 25-35 and beta 1-42 build three AD animal model, oral Intragastric administration of different doses of silymarin (25,50 and 100mg/kg), resveratrol (30mg/kg), donepezil (1mg/kg) or solvent controls by Y maze and Morris water maze, determination of effects of silibinin on rat model of learning and memory impairment method of object recognition test and elevated plus maze behavior; using Nissl staining and Fluoro-JadeB staining (FJB) method to study the morphological changes of hippocampus in rats; Determination of proinflammatory cytokines by ELISA IL-1 beta, TNF alpha and anti-inflammatory cytokine IL-4 level; Western blot method for the determination of inflammation, autophagy and estrogen receptor (estrogen rece beta tors, ERs) expression and related signaling pathways protein. Results: in this study we used LPS as a tool for drug establishment of inflammatory model nerve, nerve protective effect of silybin. The study found that silibinin on learning and memory impairment induced by intracerebroventricular injection of LPS rats Has a significant role in the improvement. Compared with the LPS injected rats given silymarin significantly decreased in Morris water maze rats escape latency, and increase the reaction rate of spontaneous alternation of Y rats in the maze. Silybin by inhibiting the expression of proinflammatory cytokines in the hippocampus of IL-1 beta expression in inflammation, nerve the anti-inflammatory cytokine IL-4 inhibit LPS induced activation in the hippocampus, and ROS-BDNF-TrkB pathway play a neuroprotective effect. On the basis of LPS model, the establishment of A beta 25-35 induced AD model. The study found that silibinin inhibits the MDA level in the hippocampus and promote the level of GSH, oxidative stress inhibits A beta 25-35 induced by silymarin. Inhibition of inflammatory mediators in the hippocampus. NF- COX-2 and iNOS K B, inhibit the inflammatory level, and increased in the hippocampus of autophagy and BDNF-TrkB pathway against nerve injury with A.A beta 1-42 beta patch pathological changes induced by prion like effect, I The behavior of Morris water maze and Y maze and elevated plus maze test showed that A beta 1-42 beta 25-35 A is stronger. The toxicity of silybin through down-regulation of autophagy, inhibiting the inflammatory reaction and up regulation of BDNF-TrkB pathway play a protective effect on nerve injury induced by A beta 1-42. Silybin based has estrogen like effect. And estrogen receptors in nerve cells have high expression, this suggests that silibinin is likely to play a neuroprotective role by regulating estrogen receptor and signal transduction. In A beta 1-42 damage animal, silybin lowered the level of ERs and PI3K-Akt mediated MAPKs pathway play a neuroprotective role. Conclusion: milk silibinin on LPS, learning and memory of A beta 25_35 and A beta 1-42 induced a protective effect of the protective effect may be through inhibition of the inflammatory level in the hippocampus, oxidative stress, regulating Section of autophagy and ERs and its related PI3K-Akt, MAPKs pathway. The research of silybin as neuroprotective drug development, as silybin in skin, pharmacological studies of liver and pancreas and other organs as well as for oxidative stress and autophagy - inflammation - estrogen receptor as a target for drug development provides a strong support the theory.

【學(xué)位授予單位】：沈陽藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5;R-332

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本文編號：1722574