發(fā)布時間：2018-03-27 05:30

  本文選題：聽皮層　切入點(diǎn)：突觸輸入　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：聽皮層是處理聽覺信息的高級中樞,其功能對于動物感知危險聲音信號以及人類聽覺認(rèn)知和語言溝通等都十分重要。雙側(cè)聽皮層功能障礙會嚴(yán)重?fù)p害聽覺認(rèn)知,在臨床上表現(xiàn)為中樞性耳聾及失語,在動物上損毀該區(qū)域也會使動物喪失聽覺認(rèn)知能力。聽皮層依據(jù)其結(jié)構(gòu)功能可劃分為若干功能亞區(qū),且亞區(qū)數(shù)量隨動物大腦復(fù)雜程度的提高而增加。其中,初級聽皮層(the primary auditory cortex,A1)和聽皮層前區(qū)(anterior auditory field,AAF)是兩個主要的聽皮層功能亞區(qū),二者共同構(gòu)成了聽皮層的核心區(qū)(core region)。聽皮層核心區(qū)接收來自丘腦的信息輸入,是聽覺信息進(jìn)入皮層的第一站。已有的研究表明,聽皮層核心區(qū)在聽覺信息處理中扮演了非常重要的角色,參與了諸如音源定位、聲信息提取等重要的聽覺過程。因此,研究聽皮層核心區(qū)神經(jīng)元的基本信息編碼特性,是我們理解聽覺信息在皮層中的處理過程的基礎(chǔ)。以往的聽覺電生理研究受限于研究手段,很難在活體條件下準(zhǔn)確分離皮層單個神經(jīng)元的反應(yīng),隨著近年來在體膜片鉗技術(shù)的發(fā)展,使我們得以應(yīng)用松散膜片鉗技術(shù)準(zhǔn)確的記錄單個神經(jīng)元的聲音響應(yīng),并可以在同一皮層區(qū)域得到多個鄰近神經(jīng)元的反應(yīng)。而在體全細(xì)胞膜片鉗的應(yīng)用,則為我們揭示了神經(jīng)元的興奮性及抑制性輸入的反應(yīng)特性,橋接神經(jīng)元的輸入與輸出。聽皮層核心區(qū)神經(jīng)元對聲音信息的編碼特性依賴于動作電位的發(fā)放,為探索其信息編碼的特性,我們試從單細(xì)胞反應(yīng),細(xì)胞群體反應(yīng),以及皮層間的相互作用三個不同的層面展開研究,并提出了以下4個問題:1、單個神經(jīng)元是否能夠穩(wěn)定地放電,實(shí)現(xiàn)信息的準(zhǔn)確傳遞?2、單個神經(jīng)元在不同聲強(qiáng)下其頻率選擇性是否保持一致?3、對處在同一皮層位置的神經(jīng)元群體,相鄰神經(jīng)元的頻率選擇性差別多大?4、皮層亞區(qū)之間是否能互相影響頻率選擇性?為回答以上問題,我們應(yīng)用在體細(xì)胞外多單位放電記錄技術(shù)、在體松散膜片鉗記錄技術(shù)、在體全細(xì)胞膜片鉗記錄技術(shù)及免疫組織化學(xué)技術(shù)及光遺傳學(xué)技術(shù),對以上問題進(jìn)行了研究,并探索產(chǎn)生這現(xiàn)象的突觸基礎(chǔ)。1、聽皮層神經(jīng)元反應(yīng)的不穩(wěn)定性及其突觸機(jī)制聽皮層神經(jīng)元對單音反應(yīng)具有二進(jìn)制編碼(binary coding)的特征,即一個單音刺激通常只能誘發(fā)0或者1個動作電位。能否穩(wěn)定的誘發(fā)這“1”個動作電位則決定了是否能夠穩(wěn)定地編碼此聲音信號。但有研究發(fā)現(xiàn),同一神經(jīng)元對重復(fù)給予的同一聲刺激的放電反應(yīng)并不穩(wěn)定:在某幾次刺激時,會發(fā)現(xiàn)放電反應(yīng)缺失,放電時間也有快有慢,這種現(xiàn)象稱為神經(jīng)元反應(yīng)的不穩(wěn)定性(variation)。反應(yīng)不穩(wěn)定性的存在很大程度上影響了神經(jīng)元對信息的準(zhǔn)確編碼,但在聽皮層核心區(qū),這種不穩(wěn)定反應(yīng)的程度如何,研究尚不明確。更重要的是,是何種機(jī)制導(dǎo)致了皮層神經(jīng)元產(chǎn)生了如此不穩(wěn)定的反應(yīng),尚待進(jìn)一步探索。已有研究提出導(dǎo)致神經(jīng)元不穩(wěn)定性產(chǎn)生的因素包括內(nèi)在和外在兩類,內(nèi)在因素包括放電閾值和靜息膜電位的波動,但是發(fā)現(xiàn)這些因素還不足以解釋放電不穩(wěn)定性的產(chǎn)生。最近有研究發(fā)現(xiàn),操縱突觸前神經(jīng)元的活動可以影響皮層神經(jīng)元的反應(yīng)穩(wěn)定性,提示突觸輸入可能對反應(yīng)穩(wěn)定性有重要影響。結(jié)果:我們研究了大鼠A1第4層(layer 4,L4)單個神經(jīng)元在其最適宜刺激處反應(yīng)的穩(wěn)定性,發(fā)現(xiàn)(1)即使給予最適宜刺激,大多數(shù)興奮性神經(jīng)元仍具有較高的放電及時間不穩(wěn)定性。(2)通過比較閾值,靜息膜電位和感覺刺激誘發(fā)的突觸后電位(PSP)對于反應(yīng)不穩(wěn)定性的貢獻(xiàn),我們發(fā)現(xiàn)PSP對反應(yīng)不穩(wěn)定性的影響最為顯著。(3)同一重復(fù)刺激能穩(wěn)定地誘發(fā)突觸輸入,但每次突觸輸入的幅度卻可以有較大變化,且興奮性輸入的幅度變化遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于抑制性輸入。(4)突觸輸入潛伏期的波動比其整合時間的波動小得多,主要是整合時間決定了皮層神經(jīng)元放電時間維度的精確性。(5)利用數(shù)學(xué)建模,我們證實(shí),興奮性輸入的幅度波動可以很大程度上影響放電的不穩(wěn)定性,而興奮性輸入的時間波動可以很大程度影響最終放電的時間波動。(6)只有興奮性神經(jīng)元的反應(yīng)穩(wěn)定性與其頻率反應(yīng)特性相關(guān),抑制性神經(jīng)元則并不具有這一特性。2、聲強(qiáng)提高對頻率選擇的雙向影響及其突觸基礎(chǔ)在人類聽覺心理學(xué)的研究中早已發(fā)現(xiàn),聲強(qiáng)增強(qiáng)能夠使得一個純音聽起來調(diào)變高或者變低,這提示頻率和聲強(qiáng)的感知不是互相獨(dú)立的。也有在基底膜上的研究提示,聲強(qiáng)對頻率的影響自外周聽覺系統(tǒng)就產(chǎn)生了。最近有研究在安裝了助聽器的患者上也觀察到類似聽覺心理學(xué)現(xiàn)象,但是這些患者外周聽覺系統(tǒng)反應(yīng)的波峰是由所埋入電極決定的,理論上不應(yīng)發(fā)生偏移,這提示聲強(qiáng)提高對頻率造成的偏移可能不單單由基底膜造成。同時,在聽覺上行通路中,多級皮層下核團(tuán)都參與了對于聲音信息的處理,聲強(qiáng)對頻率偏好的影響是否也存在于聽皮層核心區(qū)神經(jīng)元,以及這一特性是如何表現(xiàn)在皮層神經(jīng)元的反應(yīng)特性中,還尚未清楚。結(jié)果:(1)無論是在清醒或是麻醉狀態(tài)下的大鼠,神經(jīng)元群體和單個神經(jīng)元的最佳頻率(Best frequency,BF)都會隨著聲強(qiáng)的增加而發(fā)生顯著偏移。(2)這種偏移具有雙向性:若神經(jīng)元的特征頻率(characteristic frequency,CF)低于32kHz,那么其BF隨著聲強(qiáng)的增加向更低頻偏移;若神經(jīng)元的特征頻率高于32kHz,那么其BF隨著聲強(qiáng)的增加向更高頻偏移。(3)這種系統(tǒng)性的雙向偏移能夠影響到聽皮層聽覺拓?fù)鋱D(tonotopic map)的分布情況:更高的聲強(qiáng)的情況下(閾值以上30分貝),高頻區(qū)和低頻區(qū)的面積會擴(kuò)大。(4)興奮性和抑制性突觸輸入的BF均發(fā)生了類似的偏移,提示這種偏移是由丘腦繼承而來的,而非由皮層內(nèi)環(huán)路產(chǎn)生。3、鄰近神經(jīng)元頻率選擇多樣性的研究及其突觸機(jī)制盡管在大尺度的研究上,已經(jīng)知道頻率選擇性相近的神經(jīng)元由于接受相似的丘腦輸入,位于皮層內(nèi)的相鄰位置,并因此構(gòu)成聽皮層的音頻拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),但在對神經(jīng)元個體的頻率選擇細(xì)節(jié),及相鄰神經(jīng)元的頻率選擇共性上,還有許多問題值得探討。在最近的研究中,利用雙光子鈣成像技術(shù)和雙光子引導(dǎo)下的松散膜片鉗記錄,發(fā)現(xiàn)即使是同一層內(nèi)的鄰近神經(jīng)元,其BF也存在著不同,且這種反應(yīng)的多樣性在L2/3神經(jīng)元中比L4神經(jīng)元更為明顯,提示這種反應(yīng)的多樣性可能在不同層的神經(jīng)元中存在差別。目前大多數(shù)對聽皮層細(xì)胞反應(yīng)多樣性的研究是以A1為研究對象,而對于聽皮層核心區(qū)的另一個組成部分AAF,細(xì)胞反應(yīng)是否也存在上述的多樣性還不清楚。更為重要的是,細(xì)胞反應(yīng)多樣性是由何種突觸機(jī)制產(chǎn)生尚待研究。結(jié)果:我們以大鼠的AAF為研究對象,發(fā)現(xiàn)(1)L4的鄰近神經(jīng)元反應(yīng)具有很高的相似性,而L5的鄰近神經(jīng)元卻具有相當(dāng)多樣的反應(yīng)。(2)L5神經(jīng)元接收的興奮性和抑制性輸入在頻率選擇性上存在錯配,且錯配程度在不同細(xì)胞間存在差異。(3)這種錯配的根源是興奮性輸入的頻率調(diào)諧存在不同程度的偏態(tài)分布,而抑制性輸入?yún)s總是正態(tài)分布且相對缺乏變化。(4)對于L4神經(jīng)元,興奮性和抑制性輸入的BF總是近似的,且均呈正態(tài)分布。(5)興奮與抑制的錯配程度與頻率選擇的多樣性呈現(xiàn)高度的正相關(guān)。4、A1對同側(cè)AAF神經(jīng)元的聲誘發(fā)反應(yīng)的作用在聽皮層核心區(qū)中,對A1已有相當(dāng)深入的研究,但對AAF的研究還相對不足。以往的研究發(fā)現(xiàn),A1和AAF均具有清晰的音頻拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),且二者的頻率梯度呈鏡像排布,有研究認(rèn)為這兩個區(qū)域?qū)儆谄叫械穆犛X通路。大量研究發(fā)現(xiàn)在其他感覺系統(tǒng),如視覺皮層和體感皮層中,各皮層功能亞區(qū)間存在相互作用。然而,目前對于A1和AAF之間的功能關(guān)系還了解不夠全面。在貓中發(fā)現(xiàn),使用可逆性冷凍皮層的方法使AAF失活可以抑制同側(cè)A1的聲誘發(fā)反應(yīng);聽覺皮層(包括A1和AAF)失活可以調(diào)節(jié)對側(cè)AAF的反應(yīng)。然而,關(guān)于A1如何影響同側(cè)AAF中的神經(jīng)元反應(yīng)幾乎沒有明確的報道。隨著近年來光遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展,使我們可以更容易且可逆地調(diào)控A1的神經(jīng)元活動,并可以借助腺相關(guān)病毒(adeno-associated virus,AAV)特異性感染某一類型的神經(jīng)元,從而更精準(zhǔn)地研究A1及AAF之間的相互關(guān)系。結(jié)果:(1)我們在大鼠上功能定位了A1和AAF的位置,并在此基礎(chǔ)上使用光遺傳學(xué)方法在體操縱了A1興奮性神經(jīng)元的活動。我們發(fā)現(xiàn),激活A(yù)1可以增強(qiáng)AAF神經(jīng)元的聲音誘發(fā)活動,降低強(qiáng)度閾值并拓寬頻率反應(yīng)帶寬,但不改變其BF,而抑制A1則可以導(dǎo)致相反的作用。(2)我們基于對A1和AAF的精確功能定位,分別應(yīng)用順行及逆行性示蹤方法,發(fā)現(xiàn)A1的興奮性神經(jīng)元具有到同側(cè)AAF的直接投射。(3)利用光遺傳學(xué)方法激活A(yù)AF中A1軸突終端卻并沒有增加AAF的興奮性,提示這種興奮效應(yīng)可能不依賴于同側(cè)的皮層間直接投射。綜上,我們的研究從單細(xì)胞反應(yīng)、細(xì)胞群體反應(yīng)和皮層間互相影響的不同角度,探討了聽皮層神經(jīng)元的信息編碼特性,并首次報道了聽皮層神經(jīng)元反應(yīng)不穩(wěn)定性及多樣性產(chǎn)生的突觸基礎(chǔ),為加深對聽皮層核心區(qū)的功能認(rèn)識以及了解聽皮層環(huán)路的信息編碼機(jī)制提供了有益的實(shí)驗基礎(chǔ)。
[Abstract]:The auditory cortex is an advanced center of auditory information , and its function is very important for animal perception of dangerous sound signals and human auditory perception and language communication . In this paper , we have studied the basic information coding characteristics of neurons in the core area of auditory cortex . The results showed that the amplitude of excitatory input could significantly affect the instability of neurons , and the fluctuation of excitatory input could significantly affect the temporal fluctuations of the final discharge . ( 2 ) The effect of sound intensity on frequency selection is not independent from one another . ( 4 ) There are similar shifts in the excitatory and inhibitory synaptic inputs BF , suggesting that this shift is inherited from the thalamus rather than by the inner loop of the cortex . ( 1 ) We found that A1 and AAF have a clear audio topological structure .

【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R338.3

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本文編號：1670216