本文選題：亞臨床甲狀腺功能減退癥　切入點(diǎn)：脂質(zhì)代謝紊亂　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景：亞臨床甲狀腺功能減退癥,簡稱為亞臨床甲減或者亞甲減(SCH),是一種臨床上較為常見的隱匿性甲狀腺疾病,其特點(diǎn)是血清甲狀腺功能檢測僅僅表現(xiàn)為促甲狀腺激素(thyrotropin,TSH)增高,但游離甲狀腺素尚在正常范圍,是甲狀腺機(jī)能減退障礙的早期階段。亞臨床甲減在成年人中患病率約為4-10%,且男女比例不均,女性患病率明顯高于男性,女性：男性約為1：7。特別是在60歲以上婦女中亞甲減的患病率則高達(dá)20%。研究顯示：亞臨床甲減已呈流行趨勢,且患病率持續(xù)增長,是繼發(fā)性高血壓和血脂異常的重要原因,是冠心病、脂肪肝等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于亞臨床甲減的發(fā)病率逐年遞增及其潛在的危害性,目前亞甲減已經(jīng)成為了一個(gè)不容忽視的全球性的健康問題。另外,大規(guī)模人群研究及本課題組前期的流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究顯示：TSH與血膽固醇(Total cholesterol,TC)呈正相關(guān),同時(shí)也與血甘油三酯(triglyceride,TG)呈正相關(guān)。亞甲減患者血清TSH水平升高常伴有血清膽固醇、甘油三酯顯著升高,即使TSH在正常參考值范圍內(nèi)(0.5-3.5mlU/L),也與血TC及血TG存在顯著的線性正相關(guān)關(guān)系(p均0.001)。在3,664例甲功正常人群中的回顧性研究表明：校正甲狀腺激素等混雜因素影響以后,TSH依然顯示出與血膽固醇水平、血甘油三酯水平呈明顯正相關(guān)。雖然上述資料顯示亞臨床甲減的進(jìn)程中經(jīng)常伴隨著不同程度的脂代謝紊亂,但目前關(guān)于亞甲減脂代謝紊亂的分子機(jī)制的研究尚不完善。而肝臟在機(jī)體脂質(zhì)代謝的進(jìn)程中施展了中心作用,是脂代謝的主要器官。因此,我們將肝臟脂代謝情況作為研究亞甲減脂代謝紊亂的主要靶點(diǎn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在肝細(xì)胞中豐富表達(dá),是脂質(zhì)合成轉(zhuǎn)錄后修飾的關(guān)鍵場所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ER stress)是指不同因素導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡,導(dǎo)致其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的錯(cuò)誤折疊蛋白或者是未折疊蛋白的蓄積,引起未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)。ER stress發(fā)生時(shí),免疫球蛋白結(jié)合蛋白(bindingimmunoglobulin protein,BiP)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔上相應(yīng)的應(yīng)激傳感器需肌醇激酶1α(inositol-requiring enzyme-1α,IRE1α),RNA依賴性蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase RNA-like ER kinase,PERK)和激活轉(zhuǎn)錄因子6α(activating transcription factor 6α，ATF6 α)分離,激發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),激活3條信號(hào)通路IRE1α/XBP-1通路,PERK/eif2α/ATF4通路和ATF6α通路,導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。UPR最初被定義為保守的信號(hào)通路,主要用來維護(hù)體內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)。但是,現(xiàn)在已經(jīng)有大量研究表明,ER stress介導(dǎo)的信號(hào)通路的激活能夠引發(fā)或者加重細(xì)胞能量代謝受損、凋亡、脂毒性、胰島素抵抗和炎癥的過程,這些病理過程都能夠?qū)е轮x相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展,與糖尿病、心血管疾病和脂肪肝等脂代謝紊亂相關(guān)性疾病有著密切聯(lián)系。SREBPs家族內(nèi)成員是維護(hù)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)節(jié)因子,在脂質(zhì)合成過程中展露樞紐作用。SREBPs是具有堿性-螺旋-環(huán)-螺旋-亮氨酸拉鏈(basic-helix-loop-helix-leucine zipper,bHLHLZ)構(gòu)造的轉(zhuǎn)錄因子,以非活性的前體形式結(jié)合在細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。SREBPs家族成員之一的SREBP-1主要調(diào)節(jié)脂肪酸和甘油三酯代謝,SREBP-2則是調(diào)控膽固醇代謝和低密度脂蛋白受體(LDL receptor)的表達(dá)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,SREBPs的活性主要受到SREBP裂解激活蛋白(SREBP cleavage activating protein,SCAP)和胰島素調(diào)控蛋白(insulinregulated proteins,Insigs)的調(diào)節(jié)。在不依賴胰島素的狀況下,無論哪種來源(鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào),糖基化紊亂或者是氧化還原狀態(tài)失衡)的ER stress都能導(dǎo)致SREBP1c前體的快速裂解以及SREBP1c靶基因表達(dá)上調(diào)。而且,ERstress導(dǎo)致的SREBP s蛋白質(zhì)水解活性增加能夠加快內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Insigl流通,而Insigs過表達(dá)或積聚則會(huì)降低脂質(zhì)合成。目前研究表明,ER stress能夠通過上調(diào)脂質(zhì)合成轉(zhuǎn)錄激活因子和脂質(zhì)合成相關(guān)酶的表達(dá)來增強(qiáng)脂質(zhì)生成和肝臟細(xì)胞中脂滴的形成。ER stress也能夠上調(diào)其他脂質(zhì)生成的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(如ChREBP)的表達(dá)。持續(xù)長久的ER stress是代謝性疾病的重要影響因素。那么,ER stres s是否也參與到了亞甲減導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂中呢?迄今為止,尚未見相關(guān)報(bào)道。目前國際上常用的亞甲減動(dòng)物模型都是采用手術(shù)切除或者電凝大鼠甲狀腺的方式建立的,這兩種建立方法都不可避免的對(duì)模型大鼠產(chǎn)生了侵入性的應(yīng)激傷害,而且兩者都對(duì)操作者有較高的手術(shù)技術(shù)要求。為了更好的研究亞臨床甲減的病理生理學(xué)特點(diǎn),建立一種合適的非侵入性的動(dòng)物模型就顯得尤為重要。本研究首先使用抗甲狀腺藥物他巴唑(MMI)成功建立了一種新型亞臨床甲減小鼠型(SCH模型),然后評(píng)估了SCH模型小鼠全身代謝情況和脂代謝情況,在此基礎(chǔ)上又觀察了SCH模型小鼠肝臟ER stress反應(yīng),最后對(duì)E R stress在亞甲減脂代謝紊亂中的可能作用機(jī)制進(jìn)行了探討。研究目的：1.建立一種新型的SCH小鼠模型。2.評(píng)估SCH模型小鼠的全身代謝相關(guān)情況和脂代謝情況。3.評(píng)估亞SCH模型小鼠是否存在肝臟ER stress反應(yīng)。4.探討ER stress與SCH模型小鼠脂代謝的相關(guān)關(guān)系。研究方法：1.SCH模型小鼠建立方法：應(yīng)用常用抗甲藥物MMI(0.08mg/kg)飲水喂養(yǎng)C57BL/6小鼠,創(chuàng)立新型的SCH模型小鼠。MMI喂養(yǎng)12周,16周和20周時(shí),采用I125。標(biāo)記放射免疫方法檢測小鼠的血清游離甲狀腺素(FT4)和游離三點(diǎn)原氨酸(FT3)水平；采取Elisa的方法測驗(yàn)小鼠血清TSH情況評(píng)估小鼠的血清甲狀腺功能。并檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)評(píng)估小鼠肝臟功能。2.代謝情況評(píng)估：用TSE PhenoMaster動(dòng)物代謝測量分析系統(tǒng)(簡稱為動(dòng)物代謝籠系統(tǒng))評(píng)估小鼠的物理活動(dòng)度、產(chǎn)熱情況、二氧化碳產(chǎn)量(VC02)、耗氧量(V02)、呼吸商(RQ)、飲食和基礎(chǔ)代謝率(BMR)等全身代謝情況。3.脂代謝情況檢測：檢驗(yàn)科檢測小鼠血脂；組織膽固醇含量分析試劑盒和組織甘油三酯含量分析試劑盒檢測小鼠肝臟組織脂質(zhì)(膽固醇和甘油三酯)含量；菲律賓(Filipin)染色評(píng)估小鼠肝組織膽固醇積聚狀況；油紅O染色評(píng)估小鼠肝組織脂質(zhì)積聚狀況。Real-time PCR的方法檢測小鼠重要臟器一一肝臟的脂質(zhì)合成及脂代謝樞紐分子的表達(dá)狀況。4.小鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激情況檢測：采取Western Blot法測驗(yàn)肝臟ER stress三條通路蛋白的表達(dá)狀況：Bip的蛋白變化,磷酸化IRE1α和總IRE1α的蛋白水平變化,XBP1u(未剪接體形式)和XBP1s(剪接體形式)的蛋白水平程度變化,磷酸化的eif2α和總eif2α蛋白水平的變化,以及ATF6α的蛋白水平變化。5.細(xì)胞培養(yǎng)驗(yàn)證：不同濃度梯度的TSH和陽性對(duì)照衣霉素(TM,ER stress激動(dòng)劑)培養(yǎng)HepG2細(xì)胞株6小時(shí),觀察TSH對(duì)HepG2細(xì)胞的直接作用,能否導(dǎo)致細(xì)胞ER stress反應(yīng)。采取Western Blot法檢驗(yàn)細(xì)胞中Bip的表達(dá)程度變化,磷酸化IRE1α和總IRE1α的表達(dá)程度變化,XBP1u(未剪接體形式)和XBP1s(剪接體形式)的表達(dá)程度變化。6.4-PBA改善SCH模型小鼠的脂代謝紊亂：4-苯基丁酸(4-PBA,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的化學(xué)阻斷劑)注射亞臨床甲減小鼠4周后,評(píng)估各組小鼠肝臟ER stress的情況,同時(shí)檢測相關(guān)脂代謝情況和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)情況。結(jié)果：1.SCH小鼠模型的建立：0.08 mg/kg·d MMI飲水喂養(yǎng)C57BL/6小鼠分別造模12周,16周,20周時(shí),取血檢驗(yàn)小鼠血清甲功指標(biāo)。發(fā)現(xiàn)在MMI喂養(yǎng)小鼠12周時(shí),模型組小鼠血清FT4、FT3測值與對(duì)照組小鼠相比無明顯差異性的變化(P0.05)；血清TSH水平模型組明顯高于對(duì)照組小鼠(P0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述變化符合亞臨床甲減的臨床特點(diǎn)和診斷標(biāo)準(zhǔn),說明在MMI飲水喂養(yǎng)C57BL/6小鼠12周時(shí),已經(jīng)建立成了SCH模型。MMI喂養(yǎng)16周時(shí),模型組小鼠仍然保持著亞臨床甲減的狀態(tài)。而在MMI喂養(yǎng)20周時(shí),模型組小鼠血清FT4水平明顯低于對(duì)照組小鼠(P0.05),說明模型組小鼠進(jìn)入臨床甲減狀態(tài)。MMI造模時(shí),模型組小鼠亞甲減狀態(tài)大約持續(xù)8周。2.SCH模型小鼠全身代謝情況評(píng)估：選用MMI喂養(yǎng)16周SCH模型小鼠,放入代謝籠系統(tǒng)監(jiān)測其全身代謝情況。發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組對(duì)比后,SCH模型小鼠的活動(dòng)度、VCO2、VO2、RQ、產(chǎn)熱量和BMR均無明顯不同(P0.05)。這與亞甲減病人臨床特征相符：與甲狀腺機(jī)能正常人對(duì)比,無明顯代謝差異,不表現(xiàn)出明顯的低代謝特點(diǎn)。3.SCH小鼠脂質(zhì)代謝紊亂：與對(duì)照組相比,MMI喂養(yǎng)12周SCH模型小鼠的血脂譜和肝臟TC含量無顯明差異；但此時(shí)肝臟甘油三酯含量增加(P0.05)；肝組織切片油紅O染色亦表明SCH模型小鼠脂質(zhì)積聚較對(duì)照組增長。與對(duì)照組對(duì)比后發(fā)現(xiàn),MMI喂養(yǎng)16周SCH模型小鼠血清TC,LDL-C和TG水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地增長(P0.05)；肝臟膽固醇含量(p0.05)和肝臟甘油三酯含量(p0.05)均明顯增加；菲律賓(Filipin)染色和油紅O染色結(jié)果也與上述數(shù)據(jù)相符合。PCR的結(jié)果顯示,在SCH模型小鼠中,肝臟膽固醇合成關(guān)鍵基因SREBP2、HMGCR表達(dá)增高(P0.05)而膽固醇轉(zhuǎn)化主要因子CYP7A1、HNF4α的表達(dá)下降(P0.05)；肝甘油三酯合成代謝關(guān)鍵基因SREBPIC和PPARα的nRNA表達(dá)上升(P0.05),脂肪酸氧化限速酶CPT1α表達(dá)同樣增強(qiáng)(P0.05)。4.肝細(xì)胞ER stress'情況評(píng)估：SCH模型小鼠肝臟Bip、磷酸化IRE1α、及其下游XBPls(剪接體形式)的蛋白表達(dá)皆比對(duì)照小鼠組顯明增長(P0.05),而其他通路中關(guān)鍵分子則無明顯變化。說明亞臨床甲減能夠激發(fā)小鼠肝臟ERstress，且可能主要是通過激發(fā)IRE1α/XBPls通路起作用。為了進(jìn)一步說明ER stress是由TSH升高導(dǎo)致的,本研究又采用不同濃度TSH刺激HepG2細(xì)胞同時(shí)選用TM作為陽性對(duì)照,發(fā)現(xiàn)TSH刺激HepG2細(xì)胞6小時(shí)后,Bip、磷酸化IRE1 α、及其下游XBPls的蛋白表達(dá)均較對(duì)照組明顯增加(P0.05),且對(duì)于此種刺激作用存在有顯著劑量依賴性的特點(diǎn)。5. ER stres s有可能于亞臨床甲減中的脂代謝紊亂中施展樞紐作用：應(yīng)用ERstress阻斷劑4-PBA給SCH模型小鼠連續(xù)注射4周后,發(fā)現(xiàn)SCH模型小鼠的,脂代謝紊亂狀態(tài)明顯改善：血脂調(diào)整至正常程度,肝臟TC含量和肝臟TG含量也較未注射4-PBA的SCH小鼠顯著下降(P0.05),肝組織切片的菲律賓(Filipin)染色和油紅O染色也與上述結(jié)果相一致。TG代謝和TC代謝的關(guān)鍵基因在分子轉(zhuǎn)錄水平也發(fā)生了相宜的程度變化。說明ER stress很可能在亞甲減伴隨的脂代謝紊亂中發(fā)揮重要作用,當(dāng)糾正了亞臨床甲減的ERstress后,脂代謝紊亂明顯改善。結(jié)論：1.應(yīng)用MMI飲水喂養(yǎng)C57BL/6可以創(chuàng)立一種新型非侵入性、簡單易行的SCH小鼠模型。2.伴著亞甲減的歷程進(jìn)展,經(jīng)常會(huì)伴有脂代謝紊亂。在這個(gè)過程中,ER stress很可能發(fā)揮了重要的作用。3.糾正亞臨床甲減的ER stress后,脂代謝紊亂得到明顯改善。
[Abstract]:In this study , the prevalence rate of subclinical hypothyroidism is about 4 - 10 % , and the prevalence of hypothyroidism is higher than that of male and female . Although the incidence of subclinical hypothyroidism is increasing year by year and its potential harm , it is the key point for the study of subclinical hypothyroidism . These pathological processes have been defined as a conserved signaling pathway , which is mainly used to maintain homeostasis of lipid metabolism . The results showed that ER stress could increase the expression of lipid synthesis and lipid metabolism in mice . The results showed that ER stress could increase the expression of lipid synthesis and lipid metabolism in mice .
The serum thyroid function of mice was assessed by ELISA . Serum level of serum thyroid function was assessed in mice . Serum glutamic pyruvic transaminase ( ALT ) and serum aspartate aminotransferase ( AST ) were used to assess the liver function of mice .
the content of lipid ( cholesterol and triglyceride ) in liver tissues of mice is detected by the kit and the tissue triglyceride content analysis kit of the tissue cholesterol content analysis kit ;
Filipin staining was used to evaluate the cholesterol accumulation in liver tissues of mice .
The expression of protein in liver tissues of mice was assessed by Western Blot . The results showed that the levels of protein in liver ER stress were changed by Western Blot . The results showed that the levels of protein in liver ER stress were changed by Western Blot . The results showed that the levels of protein in the model of mice were changed , the levels of phosphorylated IRE1 偽 and total IRE1 偽 were changed , and the levels of protein level of XBP1u ( unspliced form ) and XBP1s ( splice variant ) were examined .
The levels of serum FT4 in the model group were significantly lower than those in the control group ( P0.05 ) . After the MMI was fed for 16 weeks , the level of serum FT4 in the model group was significantly lower than that in the control group ( P0.05 ) .
At the same time , the content of triglyceride in liver increased ( P0.05 ) .
Compared with the control group , the serum TC , LDL - C and TG levels increased significantly ( P0.05 ) .
The content of hepatic cholesterol ( p0.05 ) and the content of triglyceride ( p . 05 ) increased significantly .
The results of PCR showed that the expression of CYP7A1 and HNF4 偽 in liver cholesterol was decreased ( P0.05 ) in SCH model mice .
In order to further illustrate that the expression of Bip , phosphorylated IRE1偽 , and downstream XBPls in the liver of SCH model mice increased significantly ( P0.05 ) , and the protein expression of downstream XBPls was significantly increased compared with control group ( P0.05 ) . The results showed that ER stress could play an important role in the lipid metabolism disorder accompanied by subclinical hypothyroidism . Conclusion : 1 . The ER stress is likely to play an important role in the lipid metabolism disorder associated with subclinical hypothyroidism . Conclusion : 1 . The ER stress may play an important role in the pathogenesis of subclinical hypothyroidism . In this process , ER stress may play an important role . 3 . After correction of ER stress in subclinical hypothyroidism , lipid metabolism disorder is improved significantly .

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R581.2;R-332

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5 劉迪杰;妊娠期母體亞臨床甲減對(duì)后代智力和腦發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2009年

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7 陳青;甲狀腺功能與血脂相關(guān)性的臨床研究[D];山東大學(xué);2010年

8 于曉會(huì);妊娠期甲狀腺疾病的流行病學(xué)研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2008年

9 潘立文;溫腎方對(duì)亞臨床甲減大鼠血管損傷的影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王慶杰;亞臨床甲減患者TSH水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)性分析[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

2 於麗紅;電話隨訪干預(yù)對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退癥患者預(yù)后影響的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 楊斌;TSH在亞臨床甲減患者體內(nèi)發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用的研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

4 王旭東;亞臨床甲狀腺功能減低癥與冠心病的相關(guān)關(guān)系研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

5 侯揚(yáng);2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者炎癥因子水平測定及意義[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

6 黃婧;亞臨床甲減大鼠骨代謝改變及左旋甲狀腺素療效觀察[D];甘肅中醫(yī)藥大學(xué)(原名：甘肅中醫(yī)學(xué)院);2015年

7 李菲;老年2型糖尿病患者顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化與亞臨床甲狀腺功能減退癥的關(guān)系[D];承德醫(yī)學(xué)院;2015年

8 吳璇;亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進(jìn)展[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

9 趙陽;糖尿病合并亞臨床甲減與代謝綜合征的相關(guān)性研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

10 唐若曦;新疆漢維兩族2型糖尿病患者合并亞臨床甲減的臨床特點(diǎn)分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1668010