本文選題：缺氧　切入點(diǎn)：缺氧誘導(dǎo)因子-1α　出處：《延邊大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-la, HIF-la)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)的信號通路對缺氧誘導(dǎo)心房內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)生成及其分泌的作用尚不清楚。因此,本研究利用離體家兔心房灌流模型探討ERK信號通路及HIF-1α對急性缺氧誘導(dǎo)心房ET-1分泌的作用及其機(jī)制。方法：本研究的實驗?zāi)Ｐ筒捎昧思彝秒x體搏動的心房灌流模型,ET-1含量選用放射免疫法進(jìn)行測定,心房肌組織HIF-1α和內(nèi)皮素受體蛋白采用Western blot技術(shù)進(jìn)行分析。結(jié)果：急性缺氧顯著提高心房HIF-1α含量和ERK的磷酸化(phosphorylated ERK, pERK)水平。HIF-1α的兩種阻斷劑魚藤酮(0.5μmol/L)及CAY10585(10.0μmol/L)和ERK信號通路的拮抗劑PD98059 (30.0μmol/L)均可完全阻斷缺氧增加HIF-1α含量的效應(yīng)。而且急性缺氧明顯促進(jìn)心房ET-1的分泌,并上調(diào)內(nèi)皮素的A型受體(ET receptor type A, ETRA)和B型受體(ET receptor type B, ETRB)的表達(dá)。ERK的拮抗劑PD98059可顯著抑制缺氧促進(jìn)ET-1分泌的作用,HIF-1α的阻斷劑魚藤酮可模仿PD98059調(diào)控缺氧誘導(dǎo)心房ET-1分泌的作用。結(jié)論：本研究結(jié)果表明,ERK信號通路可通過HIF-1α參與調(diào)控缺氧誘導(dǎo)心房ET-1的分泌。目的：對心臟功能具有重要調(diào)節(jié)作用的內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)可強(qiáng)烈促進(jìn)心房鈉尿肽(atrial natriureitic peptide, ANP)的分泌,但其對缺氧誘導(dǎo)心房ANP分泌的作用機(jī)制尚不甚清楚。因此,本研究觀察和探討內(nèi)源性ET-1受體及其下游促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)信號通路對缺氧誘導(dǎo)ANP分泌的作用。方法：本研究采用家兔離體搏動的心房灌流模型,選用放射免疫分析技術(shù)檢測ET-1及ANP含量,利用蛋白印跡法分析ET-1 A、B受體(ET receptor type A, ETRA、 ET receptor type B, ETRB)、ERK磷酸化(phosphorylated ERK, pERK)和GATA結(jié)合蛋白-4(GATA binding protein-4, GATA-4)的表達(dá)變化。.結(jié)果：急性缺氧明顯促進(jìn)心房ET-1分泌的同時顯著上調(diào)其ETRA和ETRB的表達(dá),并伴隨ANP分泌的顯著增多。ETRA、ETRB的阻斷劑B1Q23和BQ788不僅明顯抑制缺氧誘導(dǎo)ANP的分泌,而且阻斷pERK的表達(dá)。ERK的抑制劑PD98059可模仿BQ123和BQ788對缺氧誘導(dǎo)ANP分泌的作用。另外,BQ123和BQ788還可明顯抑制缺氧增加GATA-4含量的效應(yīng)。結(jié)論：內(nèi)源性ET-1可通過ETR-ERK-GATA-4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控缺氧誘導(dǎo)心房ANP的分泌。目的：Lipocalin型前列腺素D合成酶(L-PGDS)對缺血/缺氧心臟具有重要的保護(hù)作用。然而,L-PGDS對缺氧誘導(dǎo)心房鈉尿肽(ANP)分泌的作用不清楚。因此,本研究觀察和探討L-PGDS對缺氧誘導(dǎo)離體搏動家兔心房ANP分泌的作用及其機(jī)制。方法：本研究采用家兔離體搏動的心房灌流模型,選用放射免疫分析技術(shù)檢測內(nèi)皮素-1(ET-1)及ANP的含量,利用蛋白印跡法分析L-PGDS的表達(dá)變化。結(jié)果：急性缺氧不僅明顯促進(jìn)離體搏動的家兔心房ET-1的分泌,而且顯著上調(diào)L-PGDS的表達(dá),并伴隨心房ANP分泌的顯著增加。內(nèi)皮素受體阻斷劑可明顯減緩缺氧誘導(dǎo)L-PGDS的表達(dá),L-PGDS抑制劑可模仿內(nèi)皮素受體阻斷劑的效應(yīng)。另外,內(nèi)皮素受體阻斷劑和L-PGDS的抑制劑均可顯著減緩缺氧促進(jìn)心房ANP分泌的效應(yīng)。內(nèi)皮素受體阻斷劑和L-PGDS抑制劑的聯(lián)合用藥效果與各自效應(yīng)類似,并未呈現(xiàn)疊加影響。而L-PGDS抑制劑在常氧或缺氧條件下均未能改變ET-1對ANP分泌的調(diào)節(jié)作用和缺氧促進(jìn)心房ET-1分泌的效應(yīng)。結(jié)論：本研究結(jié)果表明,急性缺氧可通過ET-1-ETR-L-PGDS路徑促進(jìn)家兔心房ANP的分泌。
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【學(xué)位授予單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R331
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本文編號：1582285