本文關(guān)鍵詞： 風疹病毒 分子進化 風疹疫苗株 抗原性差異 交叉保護　出處：《中國疾病預防控制中心》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：風疹是由風疹病毒(Rubella Virus, RV)感染后引起的急性呼吸道傳染病,其最嚴重的危害為先天性風疹綜合征(Congenital Rubella Syndrome, CRS)。風疹是一種疫苗可預防疾病,接種含風疹成分的疫苗(rubella containing vaccine, RCV)是預防風疹和CRS最有效并且是唯一的有效措施。我國于2008年開始將風疹疫苗納入國家擴大免疫規(guī)劃,對適齡兒童進行常規(guī)接種。本研究的目的是從分子水平上闡明2008年風疹流行高峰以及風疹疫苗納入國家免疫規(guī)劃之后,流行風疹病毒的基因特點、流行和傳播規(guī)律的變化情況；在此基礎上,闡明我國流行風疹病毒株進化特點,探討其動態(tài)變異變遷規(guī)律；同時初步闡明RV的進化對風疹疫苗保護效果帶來的影響。本研究收集了2008-2015年期間來自我國29個省市的1580株RV株,通過基因定型,結(jié)果證實2008-2015年我國風疹流行主要與1E基因型和2B基因型RV共循環(huán)引起的多個傳播鏈所致。隨后選取2000-2015年我國1E和2B基因型RV的代表株共202株進行我國RV分子進化分析。結(jié)果顯示,1E基因型RV的祖先最早可追溯至1991年,約在1997年左右傳入中國,于2001在我國被檢測到之后,即成為2001-2013年我國優(yōu)勢流行基因型,并區(qū)別于其他國家流行1E基因型RV,為我國所特有,同時從年代上可分為兩個進化分支：ClusterA(2004-2015)和ClusterB (2001-2009),目前ClusterA為我國RV流行的優(yōu)勢基因亞型；但在2011-2015年間,1E基因型RV的檢出比例呈逐年下降趨勢,至2015年該比例僅為1.3%(僅檢測到4株)。2B基因型RV的祖先最早可溯源至1962年,2000以來我國至少有4個不同的2B基因型RV (Lineagel-4)流行,其中2B-Lineagel, Lineage2和Lineage4在我國的流行已被阻斷；2B-Lineage3推測于2007年左右傳入中國,在2011年首次檢測到后,在我國自東向西廣泛傳播,并于2014-2015年替代1E基因型成為了我國流行RV的優(yōu)勢流行基因亞型。2B基因型RV的估算進化速率(2.0×10-3變異堿基/年)稍快于1E基因型RV的估算進化速率(1.56×10-3變異堿基/年),但仍稍慢于部分RNA病毒,這可能與該病毒在核苷酸和氨基酸水平高度保守有關(guān)。依據(jù)地理和年代分布,本研究選取具有代表性的8株1E基因型和3株2B基因型風疹野病毒株進行全基因組序列測定和分析。通過比較基因組學研究,結(jié)果表明我國流行1E和2B基因型RV大部分的核苷酸變異為轉(zhuǎn)換,且變異多出現(xiàn)在第三位密碼子,在已知重要功能區(qū)域的氨基酸位點均非常保守。結(jié)果提示,自2008年之后1E基因型RV的流行范圍逐漸減小與毒株本身的變異無關(guān),而主要可能是由于有效實施風疹疫苗免疫策略,迅速提高了人群的免疫力,消除了一定數(shù)量的易感者,有效阻斷了部分RV傳播鏈的流行,并使風疹發(fā)病率維持在一個較低水平。為了闡明RV的進化對風疹疫苗保護效果帶來的影響,本研究分別從基因組序列和細胞水平上研究了我國流行RV株與我國風疹疫苗BRDn株之間的抗原性差異。初步實驗結(jié)果提示,BRDⅡ疫苗株與我國不同基因型流行RV之間可以交叉保護,差異性的氨基酸位點并未引起重要的抗原性改變,我國目前使用的風疹疫苗可以有效保護人群免受風疹野病毒的感染。綜上所述,通過對我國流行RV連續(xù)16年的系統(tǒng)的病原學研究,從分子水平闡明了我國RV的流行規(guī)律,系統(tǒng)地掌握了其進化和流行情況；完善了對其基因特點、基因分型、傳播模式和遺傳進化規(guī)律的認識；建立了中國本土特色的RV毒株資源庫和基因數(shù)據(jù)庫；在此基礎上,分別從全基因組序列和細胞水平上研究我國流行RV株和我國風疹疫苗株之間的抗原性差異,獲得了不同基因型RV之間以及其與疫苗株之間的交叉保護效果等基礎性數(shù)據(jù)。本研究為全球風疹病毒毒株庫和基因數(shù)據(jù)庫的建立做出了重要貢獻,同時也為我國風疹控制和將來消除提供了重要的病毒學監(jiān)測數(shù)據(jù),為我國進一步完善風疹疫苗免疫策略提供了科學數(shù)據(jù),為制定降低風疹和CRS的發(fā)病率的預防控制措施提供了科技支撐。
[Abstract]:Rubella is an acute respiratory disease caused by Rubella Virus ( RV ) infection , and its most serious harm is congenital rubella syndrome ( CRS ) . The results showed that the prevalence of rubella virus ( RV ) was 1 . 3 % ( 2001 - 2015 ) and ClusterB ( 2001 - 2009 ) . In order to clarify the effect of RV evolution on rubella vaccine protection , this study has made an important contribution to the establishment of China ' s popular RV strain library and our country rubella vaccine .

【學位授予單位】：中國疾病預防控制中心
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R392
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本文編號：1469943