本文關(guān)鍵詞：福氏志賀菌新sRNA的識(shí)別及生物學(xué)功能研究　出處：《中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：志賀菌(shigella spp.)為革蘭氏陰性菌,是引起細(xì)菌性痢疾的重要病原菌,主要通過糞口途徑傳播,侵襲并定植結(jié)腸上皮細(xì)胞而引起典型細(xì)菌性痢疾的癥狀,如里急后重、發(fā)熱、腹痛、腹瀉、休克等等。志賀菌根據(jù)抗原的結(jié)構(gòu)和生化反應(yīng)的不同主要分為4群,其中福氏志賀菌是發(fā)展中國(guó)家的主要流行菌株,以2a血清型為主。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,全球每年感染細(xì)菌性痢疾的患者可達(dá)到1.6億,其中死亡病例約110萬(wàn),且2/3的感染者多為5歲以下的兒童。由于志賀菌的感染劑量極低(10-100個(gè)細(xì)菌),以及致病機(jī)理和宿主的免疫保護(hù)機(jī)制尚不完全清楚,所以細(xì)菌性痢疾的暴發(fā)流行嚴(yán)重危害了人類的健康,因此對(duì)福氏志賀菌的致病機(jī)制研究對(duì)我國(guó)細(xì)菌性痢疾的預(yù)防和治療具有重要意義。原核生物和真核生物中除了三種經(jīng)典的RNA,如t RNA,r RNA,和m RNA外,還存在著一類新型的具有重要調(diào)控功能的RNA,非編碼RNA(nc RNA),在細(xì)菌中被統(tǒng)稱為small RNA(s RNA),大小在50-500nt之間,主要作用方式是通過堿基互補(bǔ)配對(duì)與靶標(biāo)基因m RNA的5’UTR結(jié)合,進(jìn)而影響m RNA的穩(wěn)定性和翻譯從而在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控基因表達(dá)。有研究報(bào)道,細(xì)菌中的s RNA執(zhí)行著多種重要的生物學(xué)功能,如生長(zhǎng)代謝,毒力調(diào)控,適應(yīng)環(huán)境壓力等等。原核生物中s RNA的研究主要集中于大腸桿菌,已有近百種s RNA被發(fā)現(xiàn),其功能也不斷被闡明。例如,在大腸桿菌中Mic F是長(zhǎng)度為93nt的s RNA,它可以與omp F m RNA配對(duì)來抑制外膜蛋白o(hù)mp F的表達(dá)[1];Oxys可以與編碼轉(zhuǎn)錄激活子fhl A結(jié)合進(jìn)而抑制其翻譯[2],而目前福氏志賀菌的全基因組測(cè)序工作已完成,但還沒有針對(duì)福氏志賀菌系統(tǒng)地開展s RNA的識(shí)別和功能研究工作,因此開展福氏志賀菌s RNA的研究,并發(fā)現(xiàn)具有重要功能的s RNA,將加深對(duì)細(xì)菌致病機(jī)理等方面的理解,同時(shí)也對(duì)藥物研究和疫苗開發(fā)提供新的思路。首先,通過生物信息學(xué)的方法在福氏志賀菌中預(yù)測(cè)s RNA候選基因,根據(jù)s RNA高度保守性的特點(diǎn),利用生物信息學(xué)的轉(zhuǎn)錄單元預(yù)測(cè)方法,通過尋找基因間區(qū)的啟動(dòng)子或是終止子來預(yù)測(cè)新的s RNA,最后成功地在福氏志賀菌2a 301株中預(yù)測(cè)得到了57條候選s RNA。然后對(duì)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)到的s RNA進(jìn)行驗(yàn)證,RT-PCR和Northern blot實(shí)驗(yàn)最后確定新發(fā)現(xiàn)4條s RNA,分別命名為Ssr1、Ssr9、Ssr44和Ssr54。通過RACE實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定了這4條s RNA的轉(zhuǎn)錄起始和終止位點(diǎn),并獲得它們的全長(zhǎng)序列信息。為研究新發(fā)現(xiàn)的s RNA在福氏志賀菌所發(fā)揮的生物學(xué)功能,采用λ-RED同源重組的方法成功地構(gòu)建了Ssr1和Ssr54的2條s RNA的突變株。首先,研究s RNA對(duì)福氏志賀菌在不同環(huán)境壓力下生長(zhǎng)狀態(tài)的影響,將野生株、Ssr1和Ssr54突變株及其回復(fù)株置于不同環(huán)境壓力培養(yǎng)基中培養(yǎng)24h并繪制生長(zhǎng)曲線,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Ssr1缺失后在p H5.0的酸性壓力下生長(zhǎng)速度與野生株相比較為緩慢,Ssr54缺失后在高滲透壓環(huán)境壓力下生長(zhǎng)速度與野生株相比明顯加快。為研究s RNA在福氏志賀菌響應(yīng)不同環(huán)境壓力方面的功能,利用q RT-PCR方法檢測(cè)Ssr1和Ssr54在不同環(huán)境壓力下表達(dá)水平的差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Ssr1的表達(dá)水平在p H 2.0、p H 2.5、p H 3.0、p H 3.5和p H 4.0的酸性環(huán)境中相對(duì)于p H 7.0顯著升高,并且隨著p H值的升高Ssr1的表達(dá)逐漸降低,Ssr54在p H5.5、p H 6.0、p H 6.5、低滲透壓、營(yíng)養(yǎng)缺乏和氧化應(yīng)激環(huán)境壓力下的表達(dá)水平均有明顯升高,說明Ssr1和Ssr54通過響應(yīng)不同環(huán)境壓力信號(hào)中來發(fā)揮生物學(xué)功能。對(duì)比野生株與Ssr1和Ssr54突變株在不同環(huán)境壓力刺激一定時(shí)間后的生存率,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ssr1缺失后在酸性培養(yǎng)條件下生存率下降了22%,Ssr54缺失后在氧化應(yīng)激壓力下生存率升高了30%,說明Ssr1和Ssr54在影響了福氏志賀菌耐受環(huán)境壓力的能力。通過以上研究發(fā)現(xiàn),Ssr1和Ssr54通過響應(yīng)外界環(huán)境壓力信號(hào),進(jìn)而改變自身的表達(dá)量,從而增強(qiáng)適應(yīng)環(huán)境的能力。為了研究Ssr1和Ssr54是否在福氏志賀菌的致病方面發(fā)揮的功能,開展了豚鼠角膜結(jié)膜炎實(shí)驗(yàn)和小鼠肺競(jìng)爭(zhēng)性侵襲等毒力實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明,Ssr1缺失后導(dǎo)致豚鼠角膜結(jié)膜炎癥反應(yīng)增強(qiáng),小鼠肺侵襲能力增強(qiáng),這說明Ssr1的缺失使福氏志賀菌的毒力增強(qiáng);而Ssr54缺失后豚鼠角膜結(jié)膜炎癥反應(yīng)減弱,小鼠肺侵襲能力下降,說明Ssr54的缺失使福氏志賀菌的毒力減弱,以上結(jié)果說明Ssr1和Ssr54均參與了福氏志賀菌毒力功能的調(diào)控。為了進(jìn)一步探索Ssr1和Ssr54在機(jī)體免疫應(yīng)答中的功能,對(duì)野生株和兩條s RNA突變株感染過程中宿主產(chǎn)生的細(xì)胞因子進(jìn)行檢測(cè)分析,包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ。結(jié)果顯示Ssr1突變株感染小鼠24h后,與野生株相比,IL-1β的表達(dá)顯著升高;感染48h后,與野生株相比,TNF-α的表達(dá)顯著升高,說明Ssr1突變株感染早期Ssr1突變株可誘導(dǎo)TNF-α和IL-1β表達(dá)水平升高,使炎癥反應(yīng)增強(qiáng),與豚鼠角膜結(jié)膜炎的結(jié)果一致。Ssr54突變株感染小鼠后,與野生株細(xì)胞因子表達(dá)水平與野生株相比無明顯差異。為了深入研究Ssr1和Ssr54發(fā)揮生物學(xué)功能的具體作用機(jī)制,進(jìn)一步利用雙向電泳尋找Ssr1和Ssr54潛在的靶標(biāo)。經(jīng)質(zhì)譜分析Ssr1缺失共有51個(gè)蛋白差異點(diǎn),其中27個(gè)下調(diào)蛋白,24個(gè)上調(diào)蛋白;Ssr54缺失共發(fā)現(xiàn)40個(gè)差異蛋白,其中25個(gè)下調(diào)蛋白,15個(gè)上調(diào)蛋白。對(duì)Ssr1和Ssr54缺失后表現(xiàn)出明顯差異且具有重要意義的蛋白進(jìn)行了q RT-PCR驗(yàn)證,即在轉(zhuǎn)錄水平上驗(yàn)證相應(yīng)蛋白編碼基因表達(dá)量的相應(yīng)變化,包括Ssr1缺失后dnak,ipa A,mxi C,ipg C和ipa D的表達(dá),以及Ssr54缺失后tol C,hns,tre F和omp A的表達(dá),結(jié)果與雙向電泳結(jié)果一致。福氏志賀菌Ssr1通過響應(yīng)酸性環(huán)境壓力信號(hào),可能通過上調(diào)dnak的表達(dá)基因來提高福氏志賀菌耐受酸性環(huán)境壓力影壓力信號(hào),上調(diào)dna K基因的表達(dá)提高耐受酸性環(huán)境壓力的功能的能力,并通過下調(diào)影響T3SS中的ipa A,mxi C,ipg C和ipa D基因的表達(dá)來降低引起福氏志賀菌的毒力功能的降低;Ssr54可能通過響應(yīng)滲透壓等環(huán)境壓力信號(hào),下調(diào)tre F降低耐受高滲壓力能力,并通過上調(diào)tol C和hns基因的表達(dá)來提高福氏志賀菌的毒力功能。s RNA發(fā)揮功能的機(jī)制可能是直接與靶標(biāo)m RNA結(jié)合,或者間接調(diào)節(jié)靶標(biāo)m RNA的表達(dá),大多數(shù)s RNA需要Hfq蛋白的結(jié)合來調(diào)控靶標(biāo)基因的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮一定的生物學(xué)功能,為了揭示我們新發(fā)現(xiàn)的s RNA是否依賴Hfq來發(fā)揮功能,首先開展福氏志賀菌中Hfq的具體功能的研究。細(xì)菌中的Hfq蛋白(host factor for RNA phage Qβ)是一類高度保守的RNA結(jié)合蛋白,主要的生物學(xué)功能是通過結(jié)合并幫助s RNA與靶標(biāo)m RNA結(jié)合來影響靶標(biāo)基因的表達(dá)。已有研究表明Hfq在細(xì)菌中發(fā)揮多種生物學(xué)功能,包括環(huán)境壓力適應(yīng)、耐受環(huán)境壓力、毒力等等。但是Hfq的大小在不同細(xì)菌中有所不同,如在大腸埃希菌中Hfq蛋白為102aa氨基酸,而在金黃色葡萄菌中為77aa氨基酸,不同細(xì)菌中Hfq發(fā)揮的功能和作用機(jī)制也不同,如銅綠假單胞菌、布魯氏桿菌中Hfq蛋白影響外毒素表達(dá)[3,4],大腸桿菌中Hfq還有ATP酶的活性,從而加速轉(zhuǎn)錄及翻譯過程[5]。因此深入研究福氏志賀菌中Hfq的功能及調(diào)控機(jī)制,將有助于對(duì)福氏志賀菌s RNA致病機(jī)制的深入研究。首先利用λ-RED同源重組的方法成功地構(gòu)建了福氏志賀菌的hfq突變株。將hfq克隆到p ACU184低拷貝質(zhì)粒中再轉(zhuǎn)入hfq突變株的方法構(gòu)建了hfq回復(fù)株,并通過PCR的方法驗(yàn)證證明構(gòu)建成功。hfq突變株和回復(fù)株的構(gòu)建為福氏志賀菌中hfq的功能研究奠定了基礎(chǔ)。hfq的缺失對(duì)福氏志賀菌生存及生長(zhǎng)狀態(tài)影響做了生長(zhǎng)曲線分析,結(jié)果顯示,與野生株相比,hfq突變株在正常條件下進(jìn)入平臺(tái)期后生長(zhǎng)速度明顯下降,在酸性環(huán)境壓力下生長(zhǎng)速度在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期較野生株明顯減慢。為研究hfq對(duì)福氏志賀菌不同環(huán)境壓力下生存能力的影響,我們進(jìn)行了野生株和hfq突變株在不同生存環(huán)境壓力的生存率實(shí)驗(yàn),在高滲透壓、酸性及氧化應(yīng)激刺激下,hfq突變株的生存率均較野生株有明顯的降低,降低的幅度在30%-60%之間,說明hfq在福氏志賀菌耐受環(huán)境壓力中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。為了研究hfq能否有效地響應(yīng)環(huán)境壓力,利用q RT-PCR檢測(cè)了hfq在福氏志賀菌應(yīng)對(duì)不同環(huán)境壓力下的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)hfq在酸性和氧化應(yīng)激壓力下表達(dá)水平顯著升高,同時(shí)發(fā)現(xiàn)在不同p H環(huán)境下耐酸相關(guān)基因(gad B,gad A,hde B,hde A和hde D)及毒力相關(guān)基因(ipa A,ipa B,ipa J,ipa H4.5,ipa H9.8,ipa H1.4,ipa H7.8,ipa H2.5,ipg D,ipg H,mxi C,mxi I,mxi M,spa13,spa15,spa33,spa P和spa9)的表達(dá)與hfq的表達(dá)具有顯著正相關(guān)性,并且均在p H2.0-4.0的環(huán)境壓力下表達(dá)水平最高,說明hfq能夠有效地響應(yīng)酸性和氧化應(yīng)激壓力信號(hào)。小鼠肺侵襲和He La細(xì)胞侵襲等毒力實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明,hfq缺失后福氏志賀菌的侵襲力明顯下降,說明hfq對(duì)福氏志賀菌的毒力功能有一定影響。檢測(cè)野生株和hfq突變株感染小鼠肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ細(xì)胞因子產(chǎn)生的水平變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染24h后,hfq突變株感染的肺泡灌洗液中TNF-α表達(dá)與野生株相比明顯降低,炎癥反應(yīng)減弱,與豚鼠角膜結(jié)膜炎表現(xiàn)的結(jié)果一致,說明hfq缺失后影響了福氏志賀菌引起的機(jī)體免疫應(yīng)答的改變,細(xì)胞因子分泌下降炎癥反應(yīng)減弱。為研究hfq發(fā)揮適應(yīng)環(huán)境壓力和毒力方面的作用機(jī)制,利用q RT-PCR檢測(cè)了T3SS相關(guān)基因和耐酸相關(guān)基因在hfq突變株和野生株中的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)hfq突變株中T3SS相關(guān)基因基本不表達(dá),耐酸相關(guān)基因的表達(dá)與野生株相比也明顯降低。以上結(jié)果說明,hfq通過響應(yīng)酸環(huán)境壓力信號(hào),上調(diào)耐酸相關(guān)基因來提高福氏志賀菌耐受酸環(huán)境壓力能力,上調(diào)T3SS相關(guān)基因來影響福氏志賀菌的毒力輸出的提高。本研究中新發(fā)現(xiàn)的Ssr1和Ssr54均參與福氏志賀菌適應(yīng)環(huán)境壓力和毒力的調(diào)控過程,在hfq相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的功能調(diào)控,特別是Ss1和hfq均參與了T3SS的調(diào)控,目前,我們正在開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證Ssr1是否與Hfq蛋白結(jié)合來發(fā)揮生物學(xué)功能。此外,我們首次報(bào)道了我國(guó)新出現(xiàn)的福氏志賀氏菌1c亞型,并對(duì)其進(jìn)行了多位點(diǎn)序列分型分析和耐藥性研究,同時(shí)首次發(fā)現(xiàn)我國(guó)的1c型福氏志賀菌對(duì)喹諾酮和頭孢類抗生素耐藥性。綜上所述,本研究結(jié)合生物信息學(xué)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的方法在福氏志賀菌中新發(fā)現(xiàn)了4條s RNA。對(duì)福氏志賀菌新發(fā)現(xiàn)兩條s RNA和Hfq功能研究中發(fā)現(xiàn),它們通過響應(yīng)不同環(huán)境壓力的變化,調(diào)節(jié)相應(yīng)壓力基因,影響毒力基因的表達(dá),進(jìn)而表現(xiàn)為毒力輸出的改變。Hfq是否與我們新發(fā)現(xiàn)這兩條s RNA結(jié)合來共同發(fā)揮功能是我們下一步重點(diǎn)開展的研究。這些發(fā)現(xiàn)將有助于加深對(duì)志賀菌致病性的了解認(rèn)識(shí),為抗志賀菌感染提供新的分子靶標(biāo),也為闡明志賀菌感染的致病機(jī)制的研究提供參考和借鑒。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R378

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4 付華;福氏志賀菌轉(zhuǎn)錄譜在抗菌藥物作用機(jī)制研究中的應(yīng)用[D];中國(guó)疾病預(yù)防控制中心;2008年

5 羅霞;血清型轉(zhuǎn)換噬菌體介導(dǎo)的O-抗原修飾以及對(duì)福氏志賀菌毒力的影響[D];中國(guó)疾病預(yù)防控制中心;2013年

6 張俊琪;福氏志賀菌臨床分離株毒力基因診斷方法的建立以及毒力基因pic的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張曙霞;福氏志賀菌血清型多重PCR分型方法的建立及應(yīng)用[D];山西醫(yī)科大學(xué);2012年

2 肖敏;免疫比濁分析結(jié)合免疫磁分離技術(shù)在福氏志賀菌自動(dòng)快速定量檢測(cè)中的初步應(yīng)用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2009年

3 黃嬌嬌;福氏志賀菌多藥耐藥相關(guān)基因的表達(dá)與耐藥性關(guān)系研究[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2010年

4 師潤(rùn);人源福氏志賀菌對(duì)雞腸上皮細(xì)胞侵襲特性及其機(jī)制研究[D];河南農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

5 劉翠翠;福氏志賀菌耐藥株的轉(zhuǎn)錄組測(cè)定及sRNA差異分析[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2014年

6 蘇文莉;我國(guó)福氏志賀菌F4c亞型流行病學(xué)特征及變遷規(guī)律的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2014年

7 郭靜一;福氏志賀菌2a型301株uhpT突變體的構(gòu)建及功能分析[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2009年

8 趙天;黃連素抑制福氏志賀菌的作用機(jī)理及GadB蛋白功能的研究[D];江南大學(xué);2012年

9 王藝婷;福氏志賀菌血清型PCR檢測(cè)方法及血清型相關(guān)噬菌體SfX研究[D];中國(guó)疾病預(yù)防控制中心;2010年

10 陳琛;福氏志賀菌F4cv和F4s新亞型的表型及基因型特性研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2011年

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本文編號(hào)：1391877