本文關(guān)鍵詞：Shp2活性在突觸可塑性中的調(diào)控和功能研究　出處：《浙江大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： Shp2 Y542 突觸可塑性 學(xué)習(xí)記憶

【摘要】：興奮性突觸傳遞的效能可因突觸活動而改變,是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可塑性的基礎(chǔ),被廣泛認為是大腦高級功能,比如學(xué)習(xí)記憶的細胞機制。長時程增強(LTP)以及它的“對立面”長時程減弱(LTD)是突觸可塑性的兩個重要表現(xiàn)。LTP的特征是突觸后膜AMPA受體表達數(shù)量的增加,與之相反,LTD表現(xiàn)為突觸后膜AMPA受體表達數(shù)量的減少。在谷氨酸能突觸中,蛋白質(zhì)磷酸化被認為是調(diào)控AMPA受體介導(dǎo)興奮性傳遞的一條重要途徑。與活性依賴的蛋白質(zhì)激酶的激活相同,磷酸酶在突觸可塑性過程中也具有重要作用且受到動態(tài)的調(diào)節(jié)。近年來的研究發(fā)現(xiàn),包含SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶2(Shp2),是一種廣泛表達于各個組織的非受體型酪氨酸磷酸酶,在突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶中扮演著很重要的角色。Shp2功能獲得性突變與功能喪失性突變會引起智力發(fā)育障礙性疾病。另外,通過遺傳學(xué)方法,比如構(gòu)建Noonan綜合癥相關(guān)的Shp2基因突變的敲進小鼠和果蠅,或者Shp2敲除小鼠,得到的實驗結(jié)果均表明Shp2參與調(diào)控突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶。然而,Shp2參與突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶的具體機制尚不清楚。這里,我們運用針對表征Shp2活性的磷酸化位點(Shp2 Y542位點的磷酸化)的特異性抗體為工具,研究海馬腦區(qū)突觸可塑性與Shp2活性的調(diào)控。首先,我們檢測了活性Shp2 (pY542)的時空表達譜,結(jié)果顯示在發(fā)育過程中pY542表達升高,pY542在神經(jīng)元突觸內(nèi)表達相對較高；其次,我們觀察了Shp2活性依賴的變化,結(jié)果顯示在LTP刺激時,更多Shp2分子聚集到突觸內(nèi),在LTP過程中Shp2的酶活性升高,而LTD過程中Shp2酶活性下降,且上述過程都依賴于NMDA受體的活性。我們還觀察到Shp2的酶活性在小鼠恐懼記憶模型中顯著升高。進一步,我們應(yīng)用針對Shp2酶活性的特異性抑制劑(NSC87877)證明了Shp2的酶活性對于LTP是必需的。我們在AAV-Cre介導(dǎo)的條件性敲除Shp2的培養(yǎng)神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)Shp2酶活性對于活性依賴的AMPA受體上膜是必需的。綜上所述,我們的結(jié)果揭示了Shp2活性在突觸可塑性中呈雙向調(diào)節(jié),其活性增強是突觸可塑性增加及學(xué)習(xí)和記憶所必需的,拓展和深化了我們對Shp2調(diào)控、功能及其在認知中作用的理解。
[Abstract]:The effect of excitatory synaptic transmission can be changed by synaptic activity, which is the basis of neural network plasticity and is widely considered to be the advanced function of the brain. For example, the cellular mechanism of learning and memory. Long term potentiation (LTP) and its "opposite" long term weakening (LTD). LTP is characterized by an increase in the expression of AMPA receptors in postsynaptic membranes. In contrast, the expression of AMPA receptor on postsynaptic membrane was decreased in glutamate synapses. Protein phosphorylation is considered to be an important pathway to regulate excitatory transduction mediated by AMPA receptors, which is similar to activation of activity-dependent protein kinases. Phosphatase also plays an important role in synaptic plasticity and is dynamically regulated. In recent years, it has been found that tyrosine phosphatase 2Shp2 contains the SH2 domain. It is a non-recipient tyrosine phosphatase widely expressed in various tissues. In synaptic plasticity and learning and memory play a very important role. Shp2 functional acquired mutation and loss of function mutation can lead to intellectual development disorders. In addition, through genetic methods. For example, knockin mice and fruit flies that construct Shp2 gene mutations associated with Noonan syndrome, or Shp2 knockout mice. The experimental results show that Shp2 is involved in the regulation of synaptic plasticity and learning and memory. However, the specific mechanism of Shp2 involved in synaptic plasticity and learning and memory is not clear. We used a specific antibody against phosphorylation at Shp2Y542, a phosphorylation site that characterizes the activity of Shp2, as a tool. To study the regulation of synaptic plasticity and Shp2 activity in hippocampus. Firstly, we detected the temporal and spatial expression profiles of active Shp2 pY542). The results showed that the expression of pY542 increased during development. Secondly, we observed the changes of Shp2 activity dependence. The results showed that more Shp2 molecules aggregated into synapses during LTP stimulation, and the enzyme activity of Shp2 increased during LTP. However, the activity of Shp2 decreased during LTD, and all of the above processes depended on the activity of NMDA receptor. We also observed that the activity of Shp2 increased significantly in the fear memory model of mice. We used a specific inhibitor of Shp2 activity, NSC8787777). It is proved that the enzyme activity of Shp2 is necessary for LTP. We found that the activity of Shp2 enzyme is dependent on AMPA in cultured neurons of conditioned knockout Shp2 mediated by AAV-Cre. The receptor supermembrane is necessary. Our results reveal that the activity of Shp2 is regulated in both directions in synaptic plasticity, and its enhancement is necessary for synaptic plasticity and learning and memory, which extends and deepens our regulation of Shp2. The understanding of function and its role in cognition.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R338

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