本文關(guān)鍵詞：膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)對(duì)秀麗隱桿線蟲表皮固有免疫的調(diào)節(jié)的研究

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【摘要】：哺乳動(dòng)物的膠原蛋白含量非常豐富,約占總蛋白的25%-35%。膠原蛋白不僅負(fù)責(zé)維持組織的形態(tài)結(jié)構(gòu),而且在各種生理及病理過(guò)程中都有重要作用,其缺失或變異后會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重影響,已知人類超過(guò)1300種疾病由膠原蛋白突變引起。目前,越來(lái)越多的報(bào)道顯示了膠原蛋白和免疫系統(tǒng)的關(guān)系。但是目前的研究大多關(guān)注單個(gè)膠原蛋白對(duì)特異性免疫細(xì)胞的作用,而忽視了膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)作為一個(gè)高度交聯(lián)的整體對(duì)組織免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)。秀麗線蟲擁有175個(gè)膠原蛋白,大多集中在與表皮細(xì)胞頂膜相鄰的外皮細(xì)胞外基質(zhì)中,與哺乳動(dòng)物具有很高的同源性。在本課題中,我們充分利用秀麗線蟲簡(jiǎn)單保守的固有免疫系統(tǒng)和基因敲除的易操作性等優(yōu)點(diǎn),系統(tǒng)全面地解析膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)對(duì)上皮細(xì)胞固有免疫的調(diào)控作用。我們通過(guò)逐一敲除秀麗線蟲外皮膠原蛋白,并用熒光報(bào)告基因檢測(cè)固有免疫應(yīng)答激活情況,我們發(fā)現(xiàn)僅有6個(gè)膠原蛋白的缺失會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞固有免疫應(yīng)答的激活,而其它成員缺失則無(wú)顯著影響。更有趣的是,這6個(gè)膠原蛋白的時(shí)間特異性表達(dá)曲線高度一致,預(yù)示它們之間很可能互相交聯(lián)形成一個(gè)專門調(diào)控固有免疫的亞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果顯示生物體龐大的膠原蛋白家族中可能有少數(shù)幾個(gè)具有基本的免疫監(jiān)控功能,在健康的細(xì)胞外基質(zhì)中負(fù)責(zé)抑制上皮細(xì)胞的固有免疫系統(tǒng)。目前已知秀麗線蟲表皮相關(guān)固有免疫主要有四條高度保守的信號(hào)通路。秀麗線蟲可以通過(guò)這些通路來(lái)對(duì)不同類型的侵?jǐn)_產(chǎn)生特異性應(yīng)答,并且激活下游抗菌肽,溶菌酶,凝集素等免疫效應(yīng)分子的表達(dá)。我們用遺傳學(xué)手段,將可以控制表皮抗菌肽表達(dá)的通路中的基因一一敲除,來(lái)分別阻斷每個(gè)通路,觀察這些通路的阻斷對(duì)膠原蛋白缺失引起的抗菌肽上調(diào)的水平變化。確定了這一調(diào)節(jié)作用所依賴的信號(hào)通路是經(jīng)由頂部跨膜受體MUP-4和STAT家族蛋白STA-2傳導(dǎo)的。再次,我們發(fā)現(xiàn)雖然這6個(gè)膠原蛋白無(wú)一與表皮細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)受體MUP-4共定位,但缺失其中任何一個(gè)膠原蛋白都會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂MUP-4的胞外結(jié)合蛋白BLI-1的定位,導(dǎo)致其從MUP-4上的脫離。根據(jù)目前的研究成果我們認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)很可能通過(guò)一種二層級(jí)聯(lián)模式來(lái)對(duì)細(xì)胞外微環(huán)境進(jìn)行免疫監(jiān)控:負(fù)責(zé)激活免疫應(yīng)答的核心元素僅為一對(duì)膠原蛋白-受體復(fù)合體,同時(shí)為了提高預(yù)警敏感性,另有6個(gè)膠原蛋白間接控制核心膠原蛋白與受體的結(jié)合。而為了避免預(yù)警系統(tǒng)過(guò)于敏感,絕大多數(shù)膠原蛋白并不參與免疫應(yīng)答的調(diào)控任務(wù)。本研究揭示了生物體細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)組織損傷造成的免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控的巧妙和精確性,為充分探究細(xì)胞外基質(zhì)在免疫調(diào)節(jié)中的作用提供了新的思路。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R392

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