本文關(guān)鍵詞：Raf激酶抑制蛋白R(shí)KIP特異性促進(jìn)TLR3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

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【摘要】：炎癥是威脅人類健康的危險(xiǎn)元素之一。在固有免疫中Toll樣受體可以識(shí)別外來的各種能引起機(jī)體炎癥免疫的微生物,包括細(xì)菌,病毒等。Toll樣受體活化后能引起I型干擾素和炎性因子的產(chǎn)生,激發(fā)機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)。RKIP作為PEBP家族的一員,在細(xì)胞增殖、分化、遷移中發(fā)揮重要功能。然而,RKIP在炎癥中的作用目前僅有全身炎癥反應(yīng)綜合癥和腸炎中有所報(bào)道。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)RKIP正向調(diào)控TLR3誘導(dǎo)的炎癥免疫。干擾或者敲除小鼠巨噬細(xì)胞中RKIP的表達(dá),顯著抑制了TLR3的配體Poly(Ⅰ:C)誘導(dǎo)的I型干擾素和炎癥因子的產(chǎn)生。 但不影響LPS或者CPG誘導(dǎo)的I型干擾素和炎癥因子的產(chǎn)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得到了一致的結(jié)果,在Poly(Ⅰ:C)和D-半乳糖胺共同誘導(dǎo)的急性肝損傷中,RKIP缺失的小鼠表現(xiàn)出更低的致死率。同時(shí),血清中I型干擾素和炎癥因子的產(chǎn)生明顯低于野生型小鼠。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)RKIP顯著促進(jìn)Poly(Ⅰ:C)誘導(dǎo)的TBK1, IRF3和MKK3/6, P38的活化,并不影響NF-κb, ERK1/2, JNK信號(hào)通路的活化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)RKIP促進(jìn)TLR3觸發(fā)的信號(hào)依賴其絲氨酸109位點(diǎn)的磷酸化。TLR3信號(hào)通路活化誘導(dǎo)RKIP絲氨酸109位點(diǎn)的磷酸化,隨后磷酸化的RKIP進(jìn)一步結(jié)合TBK1,促進(jìn)TBK1和下游IRF3的活化并最終促進(jìn)I型干擾素的產(chǎn)生。另一方面,磷酸化的RKIP發(fā)揮一個(gè)支架蛋白的作用促進(jìn)TAK1與MKK3的結(jié)合,促進(jìn)MKK3/P38的活化,進(jìn)一步促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生。我們的研究結(jié)果首次揭示了RKIP在TLR3信號(hào)通路的調(diào)控作用和分子機(jī)制,豐富了RKIP的生理功能,并為Toll樣受體信號(hào)通路的研究提供了新的思路。
【關(guān)鍵詞】：TLR3 RKIP TBK1 P38MAPK 炎癥 Ser109
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R364.5
【目錄】：

• 致謝4-6
• 中文摘要6-7
• Abstract7-8
• 縮略詞表8-11
• 1 引言11-14
• 2 材料和方法14-21
• 2.1 材料14-15
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法15-21
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果21-36
• 3.1 RKIP體外正向調(diào)控TLR3引起的IFN-β和炙癥因子的產(chǎn)生21-24
• 3.2 RKIP體內(nèi)特異性正向調(diào)控TLR3介導(dǎo)的炙癥過程24-27
• 3.3 RKIP促進(jìn)Poly(I:C)誘導(dǎo)的TBK1、IRF3、MKK3/6以及P38的磷酸化27-29
• 3.4 RKIP促進(jìn)TAK1和MKK3的結(jié)合29-32
• 3.5 RKIP對TLR3信號(hào)路的促進(jìn)依賴于自身Ser109位點(diǎn)的磷酸化32-34
• 3.6 RKIP對TAK1與MKK3的促進(jìn)作用依賴于S109位點(diǎn)34-36
• 4 討論36-38
• 5 結(jié)結(jié)38-39
• 參考文獻(xiàn)39-41
• 綜述41-52
• 1 MST1/2的結(jié)構(gòu)與功能41-42
• 2 MST激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程42-46
• 3 MST346-47
• 4 展望47
• 5 參考文獻(xiàn)47-52
• 作者簡歷52

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本文編號(hào)：1074621