本文關鍵詞：Raf激酶抑制蛋白RKIP特異性促進TLR3介導的炎癥反應

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【摘要】：炎癥是威脅人類健康的危險元素之一。在固有免疫中Toll樣受體可以識別外來的各種能引起機體炎癥免疫的微生物,包括細菌,病毒等。Toll樣受體活化后能引起I型干擾素和炎性因子的產生,激發(fā)機體炎癥免疫反應。RKIP作為PEBP家族的一員,在細胞增殖、分化、遷移中發(fā)揮重要功能。然而,RKIP在炎癥中的作用目前僅有全身炎癥反應綜合癥和腸炎中有所報道。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)RKIP正向調控TLR3誘導的炎癥免疫。干擾或者敲除小鼠巨噬細胞中RKIP的表達,顯著抑制了TLR3的配體Poly(Ⅰ:C)誘導的I型干擾素和炎癥因子的產生。 但不影響LPS或者CPG誘導的I型干擾素和炎癥因子的產生。動物實驗也得到了一致的結果,在Poly(Ⅰ:C)和D-半乳糖胺共同誘導的急性肝損傷中,RKIP缺失的小鼠表現(xiàn)出更低的致死率。同時,血清中I型干擾素和炎癥因子的產生明顯低于野生型小鼠。機制研究發(fā)現(xiàn)RKIP顯著促進Poly(Ⅰ:C)誘導的TBK1, IRF3和MKK3/6, P38的活化,并不影響NF-κb, ERK1/2, JNK信號通路的活化。進一步研究發(fā)現(xiàn)RKIP促進TLR3觸發(fā)的信號依賴其絲氨酸109位點的磷酸化。TLR3信號通路活化誘導RKIP絲氨酸109位點的磷酸化,隨后磷酸化的RKIP進一步結合TBK1,促進TBK1和下游IRF3的活化并最終促進I型干擾素的產生。另一方面,磷酸化的RKIP發(fā)揮一個支架蛋白的作用促進TAK1與MKK3的結合,促進MKK3/P38的活化,進一步促進炎癥因子的產生。我們的研究結果首次揭示了RKIP在TLR3信號通路的調控作用和分子機制,豐富了RKIP的生理功能,并為Toll樣受體信號通路的研究提供了新的思路。
【關鍵詞】：TLR3 RKIP TBK1 P38MAPK 炎癥 Ser109
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R364.5
【目錄】：

• 致謝4-6
• 中文摘要6-7
• Abstract7-8
• 縮略詞表8-11
• 1 引言11-14
• 2 材料和方法14-21
• 2.1 材料14-15
• 2.2 實驗方法15-21
• 3 實驗結果21-36
• 3.1 RKIP體外正向調控TLR3引起的IFN-β和炙癥因子的產生21-24
• 3.2 RKIP體內特異性正向調控TLR3介導的炙癥過程24-27
• 3.3 RKIP促進Poly(I:C)誘導的TBK1、IRF3、MKK3/6以及P38的磷酸化27-29
• 3.4 RKIP促進TAK1和MKK3的結合29-32
• 3.5 RKIP對TLR3信號路的促進依賴于自身Ser109位點的磷酸化32-34
• 3.6 RKIP對TAK1與MKK3的促進作用依賴于S109位點34-36
• 4 討論36-38
• 5 結結38-39
• 參考文獻39-41
• 綜述41-52
• 1 MST1/2的結構與功能41-42
• 2 MST激酶的信號轉導過程42-46
• 3 MST346-47
• 4 展望47
• 5 參考文獻47-52
• 作者簡歷52

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本文編號：1074621