本文關(guān)鍵詞：肺結(jié)核X染色體易感基因及全基因組關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：結(jié)核分支桿菌(M.tuberculosis)引起的肺結(jié)核(p TB)是世界上最致命的傳染性疾病之一。近年來,由于耐藥菌株的出現(xiàn),結(jié)核病(TB)的發(fā)病率和死亡率一直保持很高,其中死亡率高于其他任何單一傳染病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的2014年年度調(diào)查,在2012年,結(jié)核病患者總數(shù)約有860萬人,其中約66%(570萬)為新發(fā)病例,而同年死于結(jié)核病的人數(shù)約為130萬病,其中32萬人死亡時(shí)艾滋病病毒(HIV)呈陽性。中國是22個(gè)高負(fù)擔(dān)肺結(jié)核病國家之一,結(jié)核病患者數(shù)量僅次于印度,居世界第二位。雖然約1/3的世界人口感染了結(jié)核分枝桿菌,但其中只有10%發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核,這說明個(gè)體對(duì)于肺結(jié)核具有不同的易感性。在這些患者中,除去有明顯危險(xiǎn)因素(比如HIV感染、糖尿病和其他免疫缺陷狀態(tài))的患者,剩下則是由于其他因素的影響,包括遺傳因素、環(huán)境因素以及相應(yīng)的相互作用等。人類中宿主遺傳因素在導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌感染和引起肺結(jié)核方面起到關(guān)鍵作用已經(jīng)得到國際公認(rèn)。從1983年開始,研究者為在人的基因組中篩選出肺結(jié)核病的易感基因而做出了大量的努力。眾多基于候選基因的結(jié)核病關(guān)聯(lián)研究對(duì)預(yù)測(cè)可能的功能性位點(diǎn)進(jìn)行了檢驗(yàn),包括SLC11A1(NRAMP1)、HLA家族、Toll樣受體(TLR)家族的基因和屬于IFN-γ和IL-12信號(hào)通路的基因等。但是與其他疾病相比,結(jié)核病易感性的遺傳研究由于環(huán)境因素的復(fù)雜影響未能取得較大的成功。大多數(shù)報(bào)道出來的結(jié)核病相關(guān)位點(diǎn)不能在其他人群中得到驗(yàn)證。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWA研究,或GWAS),也被稱為全基因組關(guān)聯(lián)研究(WGA研究,或WGAS)或共變體關(guān)聯(lián)研究(CVAS),是一種可以同時(shí)對(duì)大量個(gè)體檢測(cè)整個(gè)基因組的變異,以查看是否有變異與一個(gè)性狀相關(guān)聯(lián)。GWAS研究通常應(yīng)用在SNP位點(diǎn)與重大疾病之間的關(guān)聯(lián)。目前,針對(duì)非洲人群的兩個(gè)大型GWAS研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)全基因組水平上的SNP位點(diǎn)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)一定程度上3提供了結(jié)核病的早期干預(yù)和治療線索。中國的結(jié)核病患者在世界占第二位,然而到現(xiàn)在為止,沒有研究關(guān)注于中國漢族人群的結(jié)核病GWAS。另一方面,大量數(shù)據(jù)表明,在接觸結(jié)核分枝桿菌并發(fā)展成為結(jié)核病的人群中,約70%是男性,全世界范圍內(nèi)結(jié)核病患者的男女比例高達(dá)1.9±0.6,部分國家男性患者甚至達(dá)到女性患者的三倍以上。證據(jù)還表明,相對(duì)于女性患者,男性患者的結(jié)核病更加嚴(yán)重。雖然這個(gè)現(xiàn)象可能有一定的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和文化因素,比如在發(fā)展中國家婦女由于不受重視而被忽略了部分病情,但是這種懸殊比例的性別特異性更多被認(rèn)為是由生物異質(zhì)性導(dǎo)致。這類生物因素可能包括性別偏倚、性荷爾蒙、與性別有關(guān)的遺傳因素和新陳代謝特點(diǎn)。因此我們可以做出一個(gè)合理的假設(shè):宿主的遺傳變異,特別是在X染色體上免疫相關(guān)基因的某些變異可能有助于解釋結(jié)核病發(fā)病率的性別特異性。第一部分肺結(jié)核全基因組關(guān)聯(lián)研究目的:人類中宿主遺傳因素在導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌感染和引起肺結(jié)核方面起到關(guān)鍵作用已經(jīng)得到國際公認(rèn)。目前為止,基于病例對(duì)照的肺結(jié)核GWAS研究已經(jīng)在2個(gè)非洲人群(加納和岡比亞)發(fā)現(xiàn)了全基因組水平上的關(guān)聯(lián)SNP位點(diǎn),并且在另一個(gè)人群中得到了一定程度的驗(yàn)證。本課題的目標(biāo)是在中國漢族人群中用GWAS研究來全面評(píng)估遺傳位點(diǎn)和肺結(jié)核的關(guān)聯(lián)性。對(duì)象和方法:為了在中國漢族人群中鑒定遺傳標(biāo)記,我們對(duì)500例肺結(jié)核病例和600例健康對(duì)照進(jìn)行全基因組基因分型。經(jīng)過了對(duì)每個(gè)樣本和位點(diǎn)的嚴(yán)格的質(zhì)量控制后,共有483例肺結(jié)核病例和587例健康對(duì)照的650,939個(gè)SNP保留并進(jìn)行下一步的統(tǒng)計(jì)分析。我們應(yīng)用多維尺度模型(MDS)校正人群分層,并且使用前3個(gè)MDS向量作為協(xié)變量用于之后的logistic回歸分析。接下來,我們使用千人基因組計(jì)劃(1000 Genomes Project)的數(shù)據(jù)對(duì)我們的分型結(jié)果實(shí)施基因填補(bǔ),經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制后,共獲得了5,692,315個(gè)填補(bǔ)的SNP位點(diǎn)。為驗(yàn)證是否存在中國漢族人群和非洲人群的共同肺結(jié)核病易感位點(diǎn),我們對(duì)本研究的中國漢族數(shù)據(jù)集與已經(jīng)發(fā)表的加納肺結(jié)核GWAS數(shù)據(jù)集(1359例病例,1952對(duì)照;793,694個(gè)分型的SNP位點(diǎn);5,426,380填補(bǔ)的SNP位點(diǎn))實(shí)施了meta分析�？傆�(jì)共有1537個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證階段的基因分型,驗(yàn)證階段的受試對(duì)象包括中國漢族1272例病例和1733例對(duì)照以及蒙古族121例病例和231例對(duì)照。結(jié)果和結(jié)論:合并分析中國漢族人群的GWAS第一階段結(jié)果和兩個(gè)驗(yàn)證人群的結(jié)果后,SNP位點(diǎn)rs932347達(dá)到了全基因組水平的關(guān)聯(lián)(Padditive=1.45 10~(-9);OR=0.69;95%CI=0.61-0.78)。由于SNP位點(diǎn)rs932347在中國漢族人群的次等位基因頻率為17%,而在加納人群中僅有1.5%,屬于罕見變異位點(diǎn),因此未發(fā)現(xiàn)其在加納人群中表現(xiàn)出與肺結(jié)核病的關(guān)聯(lián)性。然而,由于部分加納人群的肺結(jié)核病例是由一種只發(fā)生在非洲的結(jié)核分枝桿菌(M.africanum)所感染,當(dāng)我們?nèi)コ@一部分病例后,發(fā)現(xiàn)在SNP位點(diǎn)rs932347對(duì)于加納人群的同樣起到保護(hù)效果,OR值為0.84,這與在中國漢族人群和蒙古人群觀察到的結(jié)果方向一致。rs4331426和rs2057178這兩個(gè)在加納人群中被確認(rèn)的肺結(jié)核易感性位點(diǎn)未在中國漢族人群中表現(xiàn)出任何關(guān)聯(lián)。同樣,我們認(rèn)為這個(gè)結(jié)果可部分歸結(jié)為不同人群中等位基因頻率的差別。rs4331426G和rs2057178A的等位基因頻率在中國漢族人群中僅為4%和5%,而在加納人群中分別為45%和32%�？傊�,我們通過一個(gè)三階段的全基因組關(guān)聯(lián)研究在中國漢族人群中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)對(duì)肺結(jié)核病起保護(hù)作用的新的SNP位點(diǎn)。第二部分肺結(jié)核X染色體易感基因病例對(duì)照研究目的:在接觸結(jié)核分枝桿菌并發(fā)展成為結(jié)核病的人群中,約70%是男性,因此,宿主的遺傳變異,特別是X染色體上的免疫相關(guān)基因可能與結(jié)核病性別特異性相關(guān)聯(lián)。為了鑒定這個(gè)假設(shè),我們選取X染色體的三個(gè)SNP位點(diǎn)(TLR8基因的rs3764880、CD40LG基因的rs3092923和IRAK1基因的rs3027898),應(yīng)用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì),以確定在中國漢族人群中上述位點(diǎn)多態(tài)性與肺結(jié)核病發(fā)病間的聯(lián)系。對(duì)象和方法:我們共納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的1011例肺結(jié)核病例和1105例正常對(duì)照,其中923例病例和1033例對(duì)照的樣本最終通過了測(cè)序平臺(tái)的樣本質(zhì)量檢測(cè)。肺結(jié)核病住院病例于2007年3月至2009年8月從河北省胸科醫(yī)院和石家莊市第五醫(yī)院收集。健康對(duì)照是從北京電力醫(yī)院進(jìn)行年度體檢的人群中選取。本研究方案已經(jīng)經(jīng)過河北省胸科醫(yī)院、石家莊市第五醫(yī)院和北京電力醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核。在獲得所有病例組和對(duì)照組受試者的書面知情同意后,我們才進(jìn)行5ml全靜脈EDTA抗凝血液樣本的收集工作。應(yīng)用三種多重logistic回歸分析(男性和女性的合并分析、男性單獨(dú)分析和女性單獨(dú)分析)分別對(duì)三個(gè)SNP位點(diǎn)的兩種遺傳模型(共顯性和隱性模型)進(jìn)行建模,并對(duì)年齡,性別,吸煙狀況和接種卡介苗等因素進(jìn)行校正。除此之外,應(yīng)用隱性遺傳模型的多重logistic回歸分析對(duì)男性和女性的合并數(shù)據(jù)進(jìn)行性別和SNP位點(diǎn)的交互作用分析。結(jié)果和結(jié)論:在對(duì)三個(gè)位點(diǎn)分別進(jìn)行的含有位點(diǎn)與性別交互作用項(xiàng)隱性遺傳模型的多重Logistic回歸分析結(jié)果中,只有CD40LG rs3092923的交互作用項(xiàng)(CT+CC或C/(-)與性別)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,多重檢驗(yàn)校正后P_(corr)=0.0213,OR_(男性)[95%CI_(男性)]=0.47[0.32-0.70]。由于該交互作用經(jīng)過了年齡、吸煙和卡介苗接種狀況因素的校正,消弱了這些非試驗(yàn)因素的影響,說明CD40LG rs3092923可能對(duì)肺結(jié)核病的性別特異性產(chǎn)生作用。而對(duì)于TLR8 rs3764880和IRAK1 rs3027898位點(diǎn)與性別的交互作用項(xiàng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.5008和0.9213)。CD40LG rs3092923以及它與另外兩個(gè)位點(diǎn)的聯(lián)合作用均只在男性中表現(xiàn),在男性中,當(dāng)以野生型T/(-)作為參考時(shí),C/(-)基因型對(duì)肺結(jié)核病表現(xiàn)出較強(qiáng)的保護(hù)作用(OR=0.52,95%CI=0.35-0.78,Pcorr.=0.0045)。若以沒有風(fēng)險(xiǎn)等位基因的作為參照,隨著三個(gè)SNP位點(diǎn)推定的風(fēng)險(xiǎn)等位基因累計(jì)數(shù)的增加,受試者中患肺結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)越來越大,呈逐級(jí)遞增的趨勢(shì)。其效果從有一個(gè)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)等位基因時(shí)的OR=2.58,到有兩個(gè)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)等位基因時(shí)的OR=2.83,再到有三個(gè)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)等位基因時(shí)的OR=2.96。對(duì)剩余的兩個(gè)SNP位點(diǎn),僅在女性單獨(dú)分析和聯(lián)合分析模型的IRAK1rs3027898AA基因型上發(fā)現(xiàn)較弱的差異。我們的研究結(jié)果表明男性中,CD40LG基因的變異以及它和另外兩個(gè)基因的聯(lián)合作用與肺結(jié)核易感性相關(guān)聯(lián)。
【關(guān)鍵詞】：肺結(jié)核病 全基因組關(guān)聯(lián)研究 單核苷酸多態(tài)性 X染色體 病例對(duì)照研究
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R521
【目錄】：

• 縮略語6-7
• 中文摘要7-11
• 英文摘要11-16
• 前言16-20
• 一、研究背景16-18
• 二、本課題研究計(jì)劃18-20
• 第一部分 肺結(jié)核的全基因組關(guān)聯(lián)研究20-49
• 概述20-22
• 材料22
• 方法22-31
• 一、研究方案22-25
• 二、研究人群25-27
• 三、DNA提取27-28
• 四、基因分型、基因填補(bǔ)和樣本與位點(diǎn)的質(zhì)量控制28-30
• 五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析30-31
• 結(jié)果31-47
• 一、研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息31-32
• 二、GWAS第一階段質(zhì)量控制結(jié)果32-38
• 三、基因分型數(shù)據(jù)分析結(jié)果38-47
• 討論47-49
• 第二部分 肺結(jié)核X染色體易感基因病例對(duì)照研究49-69
• 概述49-51
• 材料與方法51-54
• 一、受試者和樣本收集51-52
• 二、DNA提取和多態(tài)性位點(diǎn)測(cè)序52
• 三、統(tǒng)計(jì)分析52-54
• 結(jié)果54-63
• 一、研究人群和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息54-55
• 二、三個(gè)X染色體基因SNP位點(diǎn)在病例與對(duì)照中的單獨(dú)作用55-60
• 三、三個(gè)X染色體基因SNP位點(diǎn)在病例與對(duì)照中的聯(lián)合作用60-63
• 討論63-69
• 結(jié)論69-71
• 參考文獻(xiàn)71-75
• 附錄1 肺結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查表75-77
• 附錄2 1537 個(gè)選入驗(yàn)證階段的SNP列表77-102
• 綜述102-114
• 參考文獻(xiàn)109-114
• 博士期間發(fā)表論文114-116
• 第一作者論文114
• 其他作者論文114-116
• 附件116-121
• 個(gè)人簡歷121-122
• 致謝12

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7 羅茂紅;2型糖尿病并發(fā)肺結(jié)核病流行病學(xué)特征和危險(xiǎn)因素研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2005年

8 朱紅;2型糖尿病并發(fā)肺結(jié)核病遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素探討[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李慧娟;山東省肺結(jié)核病人生活滿意度及其影響因素研究[D];山東大學(xué);2009年

2 楊德香;肺結(jié)核病發(fā)病影響因素及其疫情預(yù)測(cè)模型的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

3 徐曉青;肺結(jié)核病人手機(jī)及網(wǎng)絡(luò)利用情況及其影響因素研究[D];山東大學(xué);2013年

4 劉穎;重慶地區(qū)鄉(xiāng)村醫(yī)生在肺結(jié)核病人發(fā)現(xiàn)中的作用及其影響因素研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2009年

5 張洪梅;山東省肺結(jié)核病的空間分布及其影響因素研究[D];山東大學(xué);2009年

6 袁慶;山東省流動(dòng)人口肺結(jié)核病人就診延遲及其影響因素分析[D];山東大學(xué);2009年

7 于曉剛;流動(dòng)人口肺結(jié)核病人完成治療情況及影響因素研究[D];山東大學(xué);2009年

8 柴鵬飛;鄞州區(qū)2005-2008年肺結(jié)核病疫情的空間統(tǒng)計(jì)分析[D];浙江大學(xué);2009年

9 孫付勝;河口區(qū)集中推薦篩查肺結(jié)核病人效果的影響因素分析[D];山東大學(xué);2006年

10 孫艷春;云南省網(wǎng)絡(luò)直報(bào)肺結(jié)核病人不到位影響因素研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2007年

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本文編號(hào)：982648