本文關(guān)鍵詞：二甲雙胍抑制EGFR-TKI所致肺間質(zhì)纖維化的作用和機(jī)制的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景:目前,肺癌已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,其中非小細(xì)胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)占所有肺癌病例總數(shù)的80%~85%。表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)為代表的靶向治療藥物對EGFR突變陽性的NSCLC患者有顯著療效,常見的包括吉非替尼(gefitinib,商品名:易瑞沙)和厄洛替尼(erlotinib,商品名:特羅凱),它們已成為特定NSCLC患者一線治療藥物。但是在TKI治療過程中可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥——間質(zhì)性肺炎。盡管其發(fā)病率非常低,但一旦發(fā)生會對患者產(chǎn)生致命危害。但臨床上尚沒有有效的預(yù)防EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺炎的措施。因此,發(fā)現(xiàn)有效預(yù)防EGFR-TKI引起的間質(zhì)性肺炎的措施對于提高TKI應(yīng)用安全性、改善患者預(yù)后具有非常重要的科學(xué)意義和臨床價值。EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺炎的基本病理改變是肺間質(zhì)纖維化,其分子機(jī)制尚不明確。但近來多個研究指出轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor,TGF)β1是引起肺纖維化的重要原因。在肺纖維化患者和纖維化動物模型的支氣管肺泡灌洗液中均發(fā)現(xiàn)TGF-β1水平明顯增高,且阻斷TGF-β信號通路則能改善動物模型的肺纖維化。白細(xì)胞介素6(Interleukin-6,IL-6)是TGF-β關(guān)鍵的下游分子,TGF-β/IL-6軸的活化引起上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT),一方面促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EGFR-TKI耐藥,另一方面促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。因此,目前TGF-β相關(guān)信號通路的活化和EMT被認(rèn)為是EGFR-TKI引起肺纖維化發(fā)生的重要機(jī)制。阻斷TGF-β信號通路和逆轉(zhuǎn)EMT有可能預(yù)防和減緩EGFR-TKI治療過程中肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。二甲雙胍(Metformin)作為一種被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的經(jīng)典降糖藥物,其安全性好,價格低廉。我們前期研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以顯著逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI耐藥細(xì)胞的耐藥性,同時減弱TGF-β1表達(dá),降低其下游信號通路活化,并逆轉(zhuǎn)EMT過程。由此我們認(rèn)為二甲雙胍可能可以通過抑制TGF-β信號通路活性、逆轉(zhuǎn)EMT而減緩EGFR-TKI相關(guān)性肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。目的:表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)對EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者具有顯著療效,然而嚴(yán)重的并發(fā)癥——間質(zhì)性肺炎限制了其廣泛應(yīng)用�，F(xiàn)有研究表明二甲雙胍能減弱TGF-β表達(dá)、逆轉(zhuǎn)EMT,并抑制肺以外器官纖維化。我們的研究旨在探明二甲雙胍是否能夠通過抑制TGF-β信號通路活性以及逆轉(zhuǎn)EMT過程而減緩EGFR-TKI誘導(dǎo)的肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。方法:本研究主要通過MTT、Ki-67、流式細(xì)胞凋亡檢測、免疫熒光、免疫組化、Western blot、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)、構(gòu)建博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化動物模型等實(shí)驗(yàn)方法,檢測二甲雙胍通過抑制TGF-β信號通路、逆轉(zhuǎn)EMT過程從而減緩EGFR-TKI誘導(dǎo)的肺纖維化作用。結(jié)果:1.本研究證實(shí)了口服降糖藥二甲雙胍在體外可以有效的抑制TGF-β的分泌,明顯減弱TGF-β下游分子pSmad2、pSmad3和pSTAT3活性。2.外源性直接給予TGF-β1及經(jīng)TKI處理后PC-9肺癌細(xì)胞的條件培養(yǎng)基均能明顯增強(qiáng)肺成纖維細(xì)胞HFL-1纖維化標(biāo)志物Collegen1a1(COL1A1)和α-actin表達(dá),同時二甲雙胍能抑制其纖維化標(biāo)志物的表達(dá)。3.在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,吉非替尼灌胃博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型后,大鼠肺組織纖維化和EMT程度增加。而同時聯(lián)合二甲雙胍灌胃的大鼠肺組織纖維化程度明顯較單純灌胃吉非替尼組低,并抑制了TGF-β信號通路活性,逆轉(zhuǎn)了EMT進(jìn)程。結(jié)論:二甲雙胍能有效減緩EGFR-TKI誘導(dǎo)的肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展,其作用機(jī)制可能是抑制TGF-β信號通路的活性以及逆轉(zhuǎn)EMT過程。
【關(guān)鍵詞】：二甲雙胍 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 肺纖維化 TGF-β 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R563.9
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 英文摘要6-8
• 中文摘要8-10
• 第一章 前言10-12
• 第二章 二甲雙胍抑制EGFR-TKI所致肺間質(zhì)纖維化作用和機(jī)制的體外研究12-29
• 2.1 材料與方法13-19
• 2.2 結(jié)果19-26
• 2.3 討論26-29
• 第三章 二甲雙胍抑制EGFR-TKI所致肺間質(zhì)纖維化作用和機(jī)制的體外研究29-42
• 3.1 材料與方法29-35
• 3.2 結(jié)果35-40
• 3.3 討論40-42
• 全文結(jié)論42-43
• 參考文獻(xiàn)43-48
• 文獻(xiàn)綜述 二甲雙胍治療纖維化疾病的機(jī)制和研究48-57
• 參考文獻(xiàn)52-57
• 碩士研究生期間發(fā)表論文57-58
• 致謝58

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  本文關(guān)鍵詞：二甲雙胍抑制EGFR-TKI所致肺間質(zhì)纖維化的作用和機(jī)制的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：329961