急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)是一個與高死亡率相關(guān)的嚴(yán)重臨床問題。ALI發(fā)病機(jī)制與肺上皮細(xì)胞的凋亡和炎癥有關(guān)。眾所周知細(xì)胞因子信號抑制因子-1(SOCS-1)抑制細(xì)胞凋亡也是促炎細(xì)胞因子的負(fù)調(diào)節(jié)劑。因此我們猜測SOCS-1在煙霧吸入引起的急性肺損傷中可能是對抗細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)的一個至關(guān)重要細(xì)胞保護(hù)調(diào)節(jié)劑和關(guān)鍵中介體。為了驗證這個假設(shè)首先我們通過體內(nèi)轉(zhuǎn)染超表達(dá)SOCS-1確定SOCS-1是否可以改善煙霧吸入誘導(dǎo)小鼠肺損傷。我們發(fā)現(xiàn)超表達(dá)SOCS-1顯著改善小鼠存活率并下調(diào)煙霧吸入誘導(dǎo)的ALI。我們還研究了體外SOCS-1的表達(dá)對煙霧誘導(dǎo)的小氣道上皮細(xì)胞(SAEC)凋亡的影響。發(fā)現(xiàn)SAEC中SOCS-1過表達(dá)抑制煙霧誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其機(jī)制包括通過誘導(dǎo)ASK-1泛素化抑制ASK-1的表達(dá)和抑制煙霧誘發(fā)DISC的形成。之后我們通過煙霧處理肺泡巨噬細(xì)胞研究煙霧誘導(dǎo)ALI中的炎癥機(jī)制,發(fā)現(xiàn)煙霧誘導(dǎo)ATP外流,通過刺激P2X7受體誘導(dǎo)K~+外流促進(jìn)NALP3形成和caspase-1激活。此外,我們通過從Ad-GFP或Ad-SOCS-1小鼠提取肺泡巨噬細(xì)胞研究SOC S-1對煙霧誘導(dǎo)ALI中炎癥的影響。我們的研究表明SOCS-1能減少由煙霧引起的ATP和K~+外流,抑制煙霧引起的炎性小體組裝,降低caspase-1和IL-1β的活化,從而抑制煙霧引起的炎癥反應(yīng)�？傊�,這些研究是第一次證明SOCS-1能顯著改善煙霧誘導(dǎo)的肺損傷,其機(jī)制涉及抑制煙霧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。本研究有助于找到煙霧誘導(dǎo)ALI治療策略的新靶點(diǎn)。
【學(xué)位單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R563.8
【部分圖文】：

4圖 1-1 在急性肺損傷急性期和急性呼吸窘迫綜合征的正常肺泡（左手側(cè)）和受損的肺泡（右手側(cè)）。Figure 1-1 The Normal Alveolus (Left-Hand Side) and the Injured Alveolus in the Acute Phase ofAcute Lung Injury and the Acute Respiratory Distress Syndrome (Right-Hand Side).（2）消退機(jī)制組織化階段在損傷后第一周結(jié)束時開始，其特征為再上皮化和纖維增生。肺泡表現(xiàn)出Ⅱ型肺細(xì)胞生長，當(dāng)修復(fù)過程持續(xù)時，這些細(xì)胞被認(rèn)為分化為Ⅰ型肺細(xì)胞。由成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞和小血管組成的肉芽組織纖維化在間質(zhì)累積使得肺泡隔膜增厚。愈合或消退階段的特征在于恢復(fù)正常的肺泡結(jié)構(gòu)或發(fā)展為纖維

圖 1-2 急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的重要消退機(jī)制。Figure 1-2 Mechanisms Important in the Resolution of Acute Lung Injury and the AcuteRespiratory Distress Syndrome.1.1.3 ALI/ARDS 中的凋亡和炎癥機(jī)制研究進(jìn)展1.1.3.1ALI/ARDS 中凋亡機(jī)制研究進(jìn)展研究表明，細(xì)胞凋亡在引起 ALI/ARDS 發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用。人類ALI 和 ARDS 的發(fā)病機(jī)理中，存在細(xì)胞凋亡相關(guān)兩個重要的機(jī)制，包括上皮細(xì)胞凋亡和嗜中性粒細(xì)胞的積累。（1）促進(jìn)凋亡通路凋亡由形態(tài)上改變來定義，包括細(xì)胞皺縮，核裂解和染色質(zhì)凝聚。如圖 1-3所示，細(xì)胞凋亡可以通過兩種可選擇的趨同途徑發(fā)起：由細(xì)胞表面死亡受體介導(dǎo)

圖 1-3 線粒體，細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞或天然殺傷（NK）細(xì)胞或死亡受體刺激介導(dǎo)的胱天蛋白酶依賴性細(xì)胞凋亡途徑。Figure 1-3 Pathways of caspase-dependent apoptosis mediated by the mitochondria, cytotoxic T-or natural killer (NK) cells, or death receptor stimulation.（2）上皮細(xì)胞的凋亡如前所述，肺泡毛細(xì)血管屏障的損傷是 ALI/ARDS 的發(fā)展中的重要過程，因為其導(dǎo)致具有富含蛋白質(zhì)的滲出液灌注肺泡腔。肺上皮細(xì)胞的凋亡代表了在急性肺損傷發(fā)展中促成該類型細(xì)胞損失的潛在重要機(jī)制。上皮細(xì)胞形態(tài)變化發(fā)生在 ARDS 的早期，并且 I 型肺細(xì)胞表現(xiàn)出大小的減小和染色質(zhì)的縮合[12]。隨后的研究顯示肺泡上皮細(xì)胞中 DNA 的斷裂[41]以及在 DAD 的人肺泡細(xì)胞中 Bax，Bcl-2 家族的前凋亡成員的上調(diào)[42, 43]。更近期的
【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 嚴(yán)瀅瀅;符剛;沈孝兵;浦躍樸;;SOCS-1基因啟動子區(qū)甲基化與胃癌的關(guān)系[J];環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué);2009年02期

2 王鳴明;竇紅菊;鄒麗芳;朱琦;任志宏;胡鈞培;;砷劑誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞周期改變與SOCS-1基因去甲基化作用的研究[J];癌癥;2008年11期

3 徐建芬,馬志章;細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子SOCS-1的研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué)(分子生物學(xué)分冊);2002年04期

4 楊海平;戴敏;張東華;;細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白-1(SOCS-1)研究進(jìn)展[J];中國實驗血液學(xué)雜志;2007年02期

5 莊衍;程毅敏;汪雷;竇紅菊;朱琦;胡鈞培;;成人急性髓性白血病SOCS-1基因及其甲基化的研究[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2011年18期

6 丁海;高碩;魏紅霞;李雷;王慶飛;;系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血SOCS-1基因甲基化的檢測及意義[J];現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志;2017年01期

7 李蘇芬;方敬愛;孫艷艷;張曉東;劉文媛;常沁濤;王蕊花;;阿托伐他汀對糖尿病腎病大鼠腎組織中JAK/STAT信號通路及其抑制因子SOCS-1表達(dá)的影響[J];中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志;2011年09期

8 王絲墨;馬楠;仇麗鴻;李曉琳;楊諦;薛明;;SOCS-1和SOCS-3在慢性根尖周炎病損組織中的表達(dá)及臨床意義[J];上�？谇会t(yī)學(xué);2017年04期

9 楊緒楓;王筱霞;汪年松;王鋒;田壽福;陳玉強(qiáng);李青;陳海冰;;舒洛地特對糖尿病大鼠腎臟病變和SOCS-1、TGF-β_1表達(dá)的影響[J];中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志;2012年09期

10 龔桂花;劉艷;胡又佳;朱春寶;朱寶泉;;密碼子優(yōu)化小鼠socs-1基因及其在大腸桿菌中的表達(dá)[J];生物技術(shù)通報;2008年S1期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前3條

1 張雷芳;增加SOCS-1使煙霧吸入性肺損傷減少的機(jī)理[D];浙江工業(yè)大學(xué);2018年

2 劉青娟;炎癥在糖尿病腎病發(fā)病中的作用及細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子SOCS-1、SOCS-3的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

3 吳景華;A族鏈球菌感染小鼠巨噬細(xì)胞初期通過TLR4/MyD88直接途徑誘導(dǎo)SOCS-1高表達(dá)的機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 盧聰聰;雄黃誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞socs-1基因去甲基化作用的研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2014年

2 姜彥楓;骨髓增生異常綜合征患者p15與SOCS-1基因異常甲基化的臨床研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2016年

3 肖華旭;通過microRNA-155下調(diào)SOCS-1在結(jié)直腸癌的表達(dá)促進(jìn)其轉(zhuǎn)移和侵襲[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

4 陳志鴻;小兒腎母細(xì)胞瘤中SOCS-1和SOCS-3的表達(dá)及其臨床意義[D];山東大學(xué);2011年

5 張洪娜;血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)HMC細(xì)胞中SOCS-1和相關(guān)炎癥因子的表達(dá)及荔枝核皂苷的干預(yù)作用研究[D];長春中醫(yī)藥大學(xué);2016年

6 杜春陽;SOCS-1對糖尿病腎損傷作用的實驗研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2009年

7 張海強(qiáng);SOCS-1、NF-κB和COX-2在大腸癌中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

8 劉盛智;缺血預(yù)處理通過激活SOCS-1以及下調(diào)TRAF6的表達(dá)保護(hù)大鼠小腸缺血再灌注損傷[D];西南醫(yī)科大學(xué);2016年

9 牛蘊(yùn)夷;SOCS-1對TNF-α誘導(dǎo)人近端腎小管上皮細(xì)胞凋亡的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

10 車召堂;E3泛素連接酶Nrdp1和SOCS-1對布魯氏菌胞內(nèi)生存以及布魯氏菌所引起的細(xì)胞凋亡的影響[D];石河子大學(xué);2015年

本文編號：2847842