發(fā)布時(shí)間：2020-06-03 19:25

【摘要】：肺纖維化是各種內(nèi)、外致病原引起慢性肺疾病的共同后果,以肺組織炎癥和纖維化為共同病理特征,嚴(yán)重威脅人類健康和生命。獲得性免疫反應(yīng)特別是Th1、Th2反應(yīng)的極化方向是肺纖維化發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。TLR4是介導(dǎo)多種內(nèi)、外致病原引發(fā)急性肺損傷的主要模式識(shí)別受體,有學(xué)者認(rèn)為TLR4缺失能夠保護(hù)肺組織對(duì)抗多種原因,包括內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)、缺血-再灌注及臭氧等所導(dǎo)致的急性肺損傷。本文中我們主要報(bào)道了,基礎(chǔ)的TLR4活性在化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的急性肺損傷后促慢性炎癥前轉(zhuǎn)歸和肺纖維化疾病中的關(guān)鍵作用。我們發(fā)現(xiàn),遺傳性和功能性阻斷TLR4活性均能促進(jìn)博萊霉素所致纖維化動(dòng)物死亡,加劇肺部炎癥、纖維化和肺功能降低；促進(jìn)肺部抑制性免疫微環(huán)境的形成；抑制纖維性病灶區(qū)域組織的自噬活性及自噬相關(guān)的死亡。與之相反,激活TLR4可迅速促進(jìn)慢性炎癥轉(zhuǎn)歸,逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的肺纖維化,通過活化TLR4信號(hào)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)減少動(dòng)物死亡。同時(shí),調(diào)節(jié)自噬活性能夠逆轉(zhuǎn)TLR4對(duì)肺纖維化及動(dòng)物死亡的調(diào)節(jié)作用。以上結(jié)果高度提示,TLR4介導(dǎo)的基礎(chǔ)免疫在化學(xué)物質(zhì)引起的組織損傷后促炎癥轉(zhuǎn)歸和纖維化疾病中的重要作用,這一先天免疫受體TLR4與肺部炎癥轉(zhuǎn)歸和纖維化疾病之間的新機(jī)制聯(lián)系為治療慢性纖維增生疾病提示了一個(gè)新的治療策略。 大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,嗜堿性粒細(xì)胞活化促進(jìn)Th2型免疫反應(yīng),幫助DC細(xì)胞誘導(dǎo)Th0細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞。本文中我們主要報(bào)道了,抑制嗜堿性粒細(xì)胞活化顯著減少博萊霉素所致動(dòng)物死亡,顯著降低博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠以及二氧化硅誘導(dǎo)的矽肺小鼠的肺部炎癥評(píng)分,膠原沉積,羥脯氨酸含量以及α-SMA的蛋白表達(dá)均顯著降低,改善了不同原因?qū)е碌姆尾坷w維化形成。同時(shí),抑制嗜堿性粒細(xì)胞的活化能夠顯著逆轉(zhuǎn)博萊霉素和二氧化硅所誘導(dǎo)肺組織Th2為主的抑制性免疫微環(huán)境的形成。提示,抑制嗜堿性粒細(xì)胞活化可能是治療肺纖維化的新治療策略。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R563.9

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本文編號(hào)：2695281