發(fā)布時(shí)間：2020-05-26 00:57

【摘要】： 哮喘患者緩解期長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素是預(yù)防哮喘急性發(fā)作的關(guān)鍵。為避免長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用激素的副作用，研制具有靶向性和穩(wěn)定控釋的吸入性糖皮質(zhì)激素新劑型，對(duì)哮喘治療有非常重要的臨床意義。 目的：(1)了解丙酸倍氯米松(BDP)納米微囊制劑體內(nèi)釋藥情況。(2)研究BDP納米微囊制劑的免疫原性和對(duì)豚鼠哮喘模型的治療作用。(3)評(píng)價(jià)BDP納米制劑對(duì)肺泡灌洗液(BALF)、血漿中可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)及細(xì)胞表面黏附分子影響，探討B(tài)DP納米制劑控制哮喘發(fā)作可能作用機(jī)制。 方法：(1)采用超聲乳化法和去溶劑固化法，以聚乳酸-聚羥乙酸共聚物(PLGA)為基質(zhì)，制備BDP納米微囊；健康豚鼠氣管插管后，氣管內(nèi)給予BDP納米微囊懸液，給藥后不同時(shí)間取血及肺組織，高效液相色譜法測(cè)定血漿及肺組織勻漿BDP濃度。(2)健康豚鼠經(jīng)腹腔注射、口腔噴霧BDP納米微囊，觀察其發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)情況；制備卵白蛋白誘導(dǎo)的豚鼠哮喘模型，，霧化吸入不同劑量BDP納米微囊，觀察哮喘癥狀后評(píng)分、進(jìn)行血及BALF炎細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)。(3)采用間接酶聯(lián)免疫法測(cè)定血漿和肺泡灌洗液中可溶性黏附分子OD值，雙抗體熒光免疫法觀察BALF中細(xì)胞表面黏附分子。 結(jié)果：(1)BDP納米微囊呈球形，粒徑分布呈均值為126.4nm的正態(tài)分布，載藥率為36.4％±0.07％。肺組織勻漿中，普通制劑組BDP峰濃度出現(xiàn)在8小時(shí)左右，然后較快下降；納米微囊組釋藥呈雙相動(dòng)力學(xué)過(guò)程：給藥后 天津醫(yī)科大學(xué) 碩士學(xué)位論文 0.5一1 .0小時(shí)有一個(gè)相對(duì)的“爆破”釋放，8小時(shí)左右達(dá)峰濃度，12小時(shí)開(kāi) 始BDP濃度明顯高于普通制劑組，并維持相當(dāng)高濃度的平臺(tái)期至72小時(shí)。血 漿中普通制劑組和納米微囊組BDP濃度均未測(cè)出。(2) BDP納米微囊制劑 在健康豚鼠體內(nèi)未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)�？偨o藥劑量相同情況下，哮喘豚鼠霧化吸 入BDP納米制劑每3日1次(1 .68士0.49)與普通制劑l日1次(1 .25土 0.57)哮喘狀評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;BDP納米制劑高劑量(1 .25士0.57)與低 劑量治療組(2.0士0.71)之間癥狀評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(只0.05)。相同劑 量條件下，BOP微囊治療組血及肺泡灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)(BALF中為細(xì)胞總 數(shù))、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與普通制劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義，但同模型組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(只0.05)。病理切片示微囊治療 組支氣管肺組織炎癥較模型組明顯改善，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少。 (3) BDP納米微囊治療組血漿及BALF可溶性勃附分子0D值明顯低于哮喘 模型組(只0.05)，同普通制劑組相比，差異無(wú)顯著性。熒光顯微鏡下 BLAF細(xì)胞沉淀懸液中，BDP微囊組、普通制劑組可見(jiàn)熒光染色的細(xì)胞大小相 對(duì)均勻、分布稀疏，模型組中可見(jiàn)大量染色細(xì)胞，大小不均、分布密集。 結(jié)論: (1)吸入給藥后，肺組織中BDP納米微囊制劑表現(xiàn)良好的緩釋性且局部 藥物濃度明顯高于血漿，適合于長(zhǎng)期吸入治療。 (2) BDP納米微囊在體內(nèi)無(wú)免疫原性。 (3) BDP納米微囊顯著抑制氣道炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，有效控制哮喘發(fā)作并呈 劑量依賴性。 (4) BDP納米微囊制劑能顯著降低血漿、BALF中可溶性勃附分子及細(xì)胞 表面薪附分子的含量，從而對(duì)炎性細(xì)胞募集至氣道產(chǎn)生抑制作用。
【圖文】：

BDp標(biāo)準(zhǔn)曲線(內(nèi)標(biāo)保留時(shí)間為s.467min，BnP為:15.17min)

正常豚鼠氣管(HE染色，XZoo倍)
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2003
【分類(lèi)號(hào)】：R562.25

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本文編號(hào)：2681022